趙欣，王強(qiáng)

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193)

動(dòng)脈粥樣硬化是常見的心血管系統(tǒng)的疾病，隨著我國(guó)生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率也逐漸在升高，該病亦正成為我國(guó)的心血管疾病主要死因之一。近年來，對(duì)于中藥抗動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)研究越來越多，并且取得了良好的療效。本文總結(jié)了近幾年來中藥對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)研究，現(xiàn)綜述如下。

1 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝紊亂在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程中起了重要的作用，在長(zhǎng)期的高脂血癥的情況下，增高的脂蛋白中，氧化低密度脂蛋白(ox－LDL)和膽固醇最容易對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜產(chǎn)生功能性損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表面的特性發(fā)生改變［1］。因此，降低 LDL、TC，升高HDL，能夠?qū)箘?dòng)脈粥樣硬化?，F(xiàn)代藥理研究顯示，許多中藥在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝方面有良好的效果，人參皂苷［2］可調(diào)節(jié)血脂，降低TC和LDL，減少動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)形成，具有明顯的降脂、抗AS作用。西紅花［3］能夠明顯降低高脂血癥家兔LDL氧化易感性、降低血漿ox－LDL水平?；⒄龋?］對(duì)于調(diào)節(jié)血脂，保護(hù)血管內(nèi)皮效果亦明顯。實(shí)驗(yàn)中，分組后對(duì)小鼠進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化造膜，鏡下結(jié)果顯示，對(duì)照組可見大量泡沫細(xì)胞排列于血管內(nèi)膜，使內(nèi)膜增厚，管腔狹窄，而虎杖組內(nèi)皮基本完整，內(nèi)膜輕度增厚，血管內(nèi)膜見散在的泡沫細(xì)胞形成，同時(shí)生化化驗(yàn)結(jié)果顯示，虎杖組在降低LDL、TC，升高HDL效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，且實(shí)驗(yàn)提示，虎杖能夠抗炎、抑制血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞的增殖，因此可應(yīng)用于對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化的治療中。另有實(shí)驗(yàn)表明，大豆［5］提取物具有明顯降低實(shí)驗(yàn)性高脂血癥家兔血清TC、TG和LDL的作用，并且可以升高HDL/TC的比值，明顯降低動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(AI)，能夠?qū)笰S和減少心血管疾病的發(fā)生。MMP是含鋅的酶家族，主要功能為降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，對(duì)基質(zhì)重構(gòu)有重要意義。研究表明，AS病變中有多種 MMP的參與，其中明膠酶(MMP－2、MMP－9)表達(dá)最廣泛，主要降解變性膠原及基膜的主要成分Ⅳ型膠原，被認(rèn)為在斑塊內(nèi)基質(zhì)降解、血管平滑肌細(xì)胞遷移等過程中起重要作用，斑塊破裂與MMP－2密切相關(guān)。丹參［6］對(duì)于降低血漿中血脂水平、降低MMP－2有明顯的效果。研究中高脂飲食組實(shí)驗(yàn)后兔血漿MMP－2及ox－LDL明顯升高，而丹參組實(shí)驗(yàn)后 LDL、TG、ox－LDL、MMP－2水平均明顯低于高脂飲食組。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，丹參能夠抗LDL氧化修飾，減少ox－LDL的生成并間接抑制MMP表達(dá)，因而可以用于抑制AS的形成、增加斑塊的穩(wěn)定性，在AS進(jìn)程中具有保護(hù)作用。但注射用丹參對(duì)MMP－2的表達(dá)的抑制作用具體機(jī)理尚需進(jìn)一步研究。

2 抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移

平滑肌細(xì)胞在泡沫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的趨化下從中膜向內(nèi)膜遷移，引起一系列改變并能導(dǎo)致內(nèi)膜下纖維肌性增生病變，增生和遷移的平滑肌細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜后也能吞噬ox－LDL形成泡沫細(xì)胞，所以抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移對(duì)于對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化有針對(duì)性的防治作用。有研究表明，川芎嗪［7］能夠抑制大鼠氣道平滑肌細(xì)胞增殖，同時(shí)高濃度的川芎嗪可促進(jìn)大鼠氣道平滑肌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與下調(diào)ERK1/2的表達(dá)有關(guān)。雷公藤［8］提取物雷公藤內(nèi)酯醇能夠明顯抑制血清誘導(dǎo)的VSMC增生，阻斷細(xì)胞周期中細(xì)胞由G0/G1期向S期的轉(zhuǎn)化，以抑制平滑肌細(xì)胞的增生。大黃提取物大黃素［9］通過下調(diào)cylinD1的表達(dá)，同樣也能阻滯平滑肌細(xì)胞周期的進(jìn)程，從而減緩動(dòng)脈粥樣硬化的平滑肌細(xì)胞的增殖。燈盞花素［10］能明顯抑制胎牛血清刺激的血管平滑肌細(xì)胞增殖，還能以濃度依賴方式減少S期細(xì)胞，阻滯細(xì)胞于G0/G1期，并下調(diào)核因子κB活性，從而抑制SMC增殖，抑制動(dòng)脈粥樣硬化。另有研究表明［11］鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯含藥血清可抑制AngII誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，促使凋亡率升高，可通過調(diào)節(jié)VSMCs增殖－凋亡平衡，從而改善血管重塑。

3 抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮

有學(xué)者認(rèn)為，內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，內(nèi)皮損傷后可表現(xiàn)為多種內(nèi)皮功能紊亂，如內(nèi)膜的滲透屏障作用發(fā)生改變而滲透性增加，內(nèi)皮表面抗血栓形成的特性發(fā)生改變，促凝血性增加，內(nèi)皮來源的血管收縮因子或擴(kuò)張因子的釋放發(fā)生改變，血管易發(fā)生痙攣。異常情況下，巨噬細(xì)胞會(huì)分泌大量氧化代謝產(chǎn)物，如ox－LDL和超氧化離子，這些物質(zhì)能進(jìn)一步損傷并且覆蓋在其上方的內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表面特性發(fā)生改變。故保護(hù)血管內(nèi)皮、抗氧化對(duì)于對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化有重要的臨床意義。自由基具有強(qiáng)氧化性，可引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，如丙二醛(MDA)，嚴(yán)重?fù)p害機(jī)體的組織和細(xì)胞。研究表明，延胡索乙素［12］能夠保護(hù)放射所致的血管內(nèi)皮的損傷，并能顯著減少細(xì)胞脂質(zhì)氧化損傷指標(biāo)LDH、MDA的水平，減輕內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷程度。黃芩的主要藥理成分黃芩苷［13］能夠降低MDA含量和增加SOD活性，有效清除DPPH自由基、抑制超氧陰離子產(chǎn)生、抑制黃嘌呤氧化酶活性，具有顯著的抗氧化能力?？鄥⑻崛∥锟鄥A有明顯的抗氧化的作用，實(shí)驗(yàn)研究［14］中，苦參堿組與空白對(duì)照組、高脂模型組比較，實(shí)驗(yàn)組中血漿SOD、GSH－Px活性、T－AOC升高，血漿MDA含量降低，表明苦參堿能提高機(jī)體抗氧化作用，同時(shí)能夠調(diào)節(jié)血脂，對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化。牛膝提取物牛膝總皂苷［15］對(duì)于尿酸鈉致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，并且能夠提高血管內(nèi)皮細(xì)胞活性，使其接近正常細(xì)胞。天麻［16］對(duì)于保護(hù)血管內(nèi)皮，促進(jìn)NO生成有明顯的效果。實(shí)驗(yàn)研究顯示，天麻素可提高內(nèi)皮細(xì)胞的活性及生存率，保持其完整性，減輕缺氧時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞的受損及內(nèi)皮功能的紊亂，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，提高受損內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的生存率，促使EC、NO分泌增加。

4 抗炎作用

炎癥在As的發(fā)生發(fā)展中同樣起著不可忽視的作用。許多研究探討了炎癥產(chǎn)物與心腦血管疾病的關(guān)系，特別是C反應(yīng)蛋白(CRP)成為研究焦點(diǎn)。CRP不僅是As的標(biāo)記，而且是一個(gè)炎癥介質(zhì)，主要是由于它刺激VEC表達(dá)黏連分子，因此可使白細(xì)胞黏連并釋放炎癥介質(zhì)，所以說抗炎對(duì)于對(duì)抗AS有較好的治療作用。田靜文等［17］對(duì)70例急性冠脈綜合征患者給予血脂康短期治療，發(fā)現(xiàn)血脂康可明顯降低患者白細(xì)胞介素－6(IL－6)、超敏 C反應(yīng)蛋白(hs－CRP)水平，從而有利于穩(wěn)定冠脈斑塊。牡丹皮［18］對(duì)于由二甲苯所致小鼠耳腫脹模型和腹腔毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)模型，能顯著抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹，抑制醋酸誘導(dǎo)的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加，說明該藥能抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加、滲出性水腫為主的炎癥早期反應(yīng)。并且其抗炎作用呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系，以高劑量的作用最顯著(P＜0.01)。粉防己堿［19］能抑制炎癥因子IL－1β、TNF－α合成和分泌的作用，也能抑制Ox－LDL對(duì)NF－кB的激活，發(fā)揮雙重抗 AS作用。邱才偉［20］等通過研究發(fā)現(xiàn)，三棱丸能顯著延長(zhǎng)小鼠的疼痛反應(yīng)時(shí)間，明顯減少小鼠的扭體次數(shù)，能明顯減少大鼠角叉菜膠性炎癥滲出液中PGE2含量，提示，三棱丸具有顯著的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，其機(jī)制可能與抑制PGE2產(chǎn)生與釋放有關(guān)。另有研究表明，郁金有降血脂、改善血液流變性及抗炎作用，黃連有明顯的抗炎作用，且對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用，減輕炎癥反應(yīng)在AS進(jìn)程中的作用，維持斑塊穩(wěn)定性，減少心血管事件。

5 抗凝、抗血小板聚集

動(dòng)脈粥樣硬化患者血液中血小板活化因子(PAF)增多，使血小板聚集和粘附在內(nèi)膜上，釋放出血栓素A2(TXA2)、血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、第 VIII因子、血小板第 4因子(PF4)、PAI－1等，促使內(nèi)皮細(xì)胞損傷、LDL侵入、單核細(xì)胞聚集、平滑肌細(xì)胞增生和遷移、成纖維細(xì)胞增生、血管收縮、纖溶受抑制等，都有可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成。目前對(duì)中藥抗血小板聚集、抗凝方面的研究逐漸增多。中藥組方黃連解毒湯［21］提取物能顯著延長(zhǎng)凝血酶時(shí)間，抑制纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)變，能顯著抑制ADP引起的家兔血小板聚集，從而具有抑制動(dòng)脈血栓形成的作用。鉤藤提取物鉤藤堿［22］可抑制膠原誘導(dǎo)TXA2的生成，抑制血小板聚集劑(凝血酶、ADP等)所引起的血小板內(nèi)CA－P的下降。調(diào)血類中藥對(duì)于抑制血小板聚集也有明顯的效果。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，蒲黃［23］能抑制動(dòng)靜脈吻合血栓的形成，降低血栓濕重，同時(shí)降低大鼠電刺激動(dòng)脈血栓栓塞率，明顯延長(zhǎng)APTT、PT、TT，且具有劑量依賴關(guān)系。被稱之為“活血之圣藥”血竭［24］具有明顯的抗血栓作用，對(duì)于抑制動(dòng)脈粥樣硬化中附壁血栓的形成有重要作用。雞血藤［25］能抑制血小板聚集，降低血栓濕重，抗血栓形成，從理論上驗(yàn)證了雞血藤活血化瘀的傳統(tǒng)功效。另有實(shí)驗(yàn)通過觀察水蛭提取物［26］對(duì)小鼠凝血、出血時(shí)間和家兔離體血漿復(fù)鈣時(shí)間的影響，發(fā)現(xiàn)水蛭提取物能延長(zhǎng)小鼠凝血、出血時(shí)間和家兔離體血漿復(fù)鈣時(shí)間，提示水蛭提取物能抑制內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，具有抗凝血作用，對(duì)游離氨基酸測(cè)定結(jié)果表明，水蛭提取物所含的游離氨基酸可能是其抗凝血作用的有效成分。

6 結(jié)語(yǔ)

總之，中藥對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化，主要是從調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮、抗炎、抗凝、抗血小板聚集等多方面、多靶點(diǎn)進(jìn)行作用，并且眾多研究顯示已經(jīng)取得了良好的效果，但是中藥具體起效成分及作用機(jī)制在分子生物學(xué)上的研究還不夠廣泛和深入，希望關(guān)于這方面會(huì)有更多精確、可信度更高、更有力的實(shí)驗(yàn)研究，為臨床提供更好的理論依據(jù)。

［1］ 王吉耀．內(nèi)科學(xué)［M］．2版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:277．

［2］ 王亞紅，秦建國(guó)，郭維琴，等．人參皂苷抗高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中醫(yī)藥學(xué)刊，2006，24(3):429．

［3］ 鄭書國(guó)，錢之玉，王宏婷．西紅花酸對(duì)高脂血癥家兔LDL氧化易感性及血清Ox－LDL水平的影響［J］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2009，15(6):50．

［4］ 馬渝，史若飛，文玉明，等．虎杖抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中國(guó)中醫(yī)急癥，2005，14(6):564．

［5］ 金紅，牛曉紅，宋劍南，等．大豆提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)性高脂血癥家兔脂類代謝的調(diào)節(jié)作用［J］．中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2004，10(9):40．

［6］ 孟曉萍，武敏．注射用丹參(凍干)對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化兔基質(zhì)金屬蛋白酶和氧化低密度脂蛋白的影響［J］．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2008，6(1):36．

［7］ 白洪波，曲悅君，許繼德，等．川芎嗪抑制大鼠氣道平滑肌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的研究［J］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20(6):667．

［8］ 陶蓉，劉艷，陸林，等．雷公藤內(nèi)酯醇抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的研究［J］．診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2005，4(1):62．

［9］ 潘浩，劉學(xué)波，張紅旗，等．大黃素對(duì)人血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響［J］．解剖學(xué)研究，2004，26(2):121．

［10］ 龐榮清，潘興華，龍沛然，等．燈盞花素對(duì)兔血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響［J］．中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2004，12(4):395．

［11］ 吳艷霞，孟云輝，涂晉文，等．鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯含藥血清對(duì)人臍動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中國(guó)中醫(yī)急癥，2006，15(9):1009．

［12］ 俞靜，花寶金，樸炳奎．延胡索乙素對(duì)放射所致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用［J］．中華腫瘤防治雜志，2011，18(8):584．

［13］ 郭少英，程發(fā)峰，鐘相根，等．黃芩苷的體外抗氧化研究［J］．時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2011，22(1):9．

［14］ 熊建團(tuán)，李南，姜怡鄧．苦參堿調(diào)節(jié)血脂及抗氧化作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］．寧夏醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，29(4):352．

［15］ 楊研華，尹蓮，朱曉勤，等．牛膝總皂苷的制備及其保護(hù)尿酸鈉致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用［J］．中醫(yī)藥信息，2010，27(2):15．

［16］ 胡京紅，司銀楚，洪慶濤，等．天麻素對(duì)體外模擬腦缺血損傷大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用［J］．中華中醫(yī)藥雜志，2007，22(2):124．

［17］ 田靜文，方穎，吳立榮，等．血脂康和阿托伐他汀短期治療對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征初期患者炎癥因子的影響比較［J］．中華實(shí)用中西醫(yī)雜志，2004，4(17):1745－1747．

［18］ 李世林．牡丹皮鎮(zhèn)痛抗炎作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2006，12(1):40．

［19］ 王毅，馬志強(qiáng)，黃波，等．粉防己堿對(duì)高脂飲食兔血清白細(xì)胞介素－1β、腫瘤壞死因子－α及血管壁細(xì)胞核因子－κB表達(dá)的影響［J］．中國(guó)臨床康復(fù)，2004，8(25):5045．

［20］ 邱才煒，徐曉玉，?；埒P．三棱丸抗炎鎮(zhèn)痛作用研究［J］．中藥藥理與臨床，2008，24(5):7．

［21］ 付曉春，王敏偉．黃連解毒湯的抗血栓作用研究［J］．沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，18(6):425．

［22］ 姜偉，張麗．鉤藤的藥理作用研究［J］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，15(21):3013．

［23］ 趙桂珠，朱群娥．蒲黃煎液的抗大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓作用［J］．中國(guó)生化藥物雜志，2011，32(3):222．

［24］ 楊麗川，胡建林，張榮平，等．血竭、包合血竭與復(fù)方活化血竭抗血栓作用研究［J］．中藥藥理與臨床，2008，24(4):40．

［25］ 王秀華，劉愛東，徐彩云．雞血藤抗血栓形成作用的研究［J］．長(zhǎng)春中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，21(4):41．

［26］ 瞿新艷．水蛭的抗凝血作用研究［J］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19(13):1582．