劉 倩， 董健偉， 馬桂英， 陳嘉峰

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(adrenoleukodystrophy，ALD)是一種少見(jiàn)的、與X染色體相關(guān)的遺傳病，該病主要是因?yàn)闃O長(zhǎng)鏈脂肪酸在腎上腺和神經(jīng)系統(tǒng)中沉積，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全和腦白質(zhì)脫髓鞘。其中腎上腺脊髓神經(jīng)病型(AMN)及兒童腦型(CCALD)占70% ～80%，而成人發(fā)病的腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良非常罕見(jiàn)，僅1% ～3%［1］。

1 臨床資料

患者，男性，35歲，以“走路不穩(wěn)6個(gè)月，耳鳴、聽(tīng)力下降2個(gè)月”為主訴就診。入院前6個(gè)月出現(xiàn)走路不穩(wěn)，表現(xiàn)為向右側(cè)歪斜，以持重物行走時(shí)為重。曾診斷為“脫髓鞘腦病”給予激素治療未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。入院前2個(gè)月出現(xiàn)雙耳耳鳴、聽(tīng)力下降，耳鳴為低調(diào)。病程中伴有頭痛、失眠、記憶力減退，近3年出現(xiàn)性功能減退。既往無(wú)家族遺傳史。查體:血壓120/70mmHg，神清語(yǔ)明，雙耳聽(tīng)力減退，以右耳為重，四肢肌力V級(jí)，四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè) Hoffman征、Babinski征、Chaddock征均陽(yáng)性。血中極長(zhǎng)鏈子脂肪酸(VLCFA，C26)測(cè)定2.08mg/L(正常值 ＜0.50mg/L)，C26/C22 的比值是 0.11(正常值＜0.02)。磁共振成像(MRI)示:雙側(cè)小腦半球、腦橋、雙側(cè)海馬、中腦、雙側(cè)丘腦、側(cè)腦室后角旁、胼胝體壓部、雙側(cè)顳頂葉見(jiàn)多發(fā)大致對(duì)稱性斑片狀稍長(zhǎng)T2異常信號(hào)，壓水壓脂像呈高信號(hào)。磁共振波譜成像示病灶區(qū)N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)下降，以左側(cè)腦室體部后旁為最明顯，膽堿(Choline，Cho)升高，Cho+Cr/NAA ＞3.0。腰椎穿刺術(shù)檢查腦脊液初壓 180mmH2O，蛋白 0.76g/L，氯130.8mol/L。診斷為腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，經(jīng)皮質(zhì)激素和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療無(wú)明顯療效，隨訪半年后患者聽(tīng)力完全喪失。

2 討論

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)是一種少見(jiàn)的、與X染色體相關(guān)的遺傳病，該病以腦白質(zhì)脫髓鞘、腎上腺功能低下和性腺功能減退為特征。其基因缺陷與Xq28有關(guān)，引起了由C24和C26構(gòu)成的極長(zhǎng)鏈脂肪酸在器官中沉積，尤其是在腦和腎上腺，這種沉積最終導(dǎo)致了軸索的脫髓鞘并影響了神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)以及腎上腺皮質(zhì)功能不全。

ALD的臨床表現(xiàn)多樣，成人患者占半數(shù)，隱性攜帶的女性患者可以表現(xiàn)出癥狀，兒童患者易被誤診為多動(dòng)癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等［2］。臨床癥狀最初多表現(xiàn)為行為、聽(tīng)力、視力、講話、書(shū)寫(xiě)、記憶、步態(tài)、腎上腺皮質(zhì)功能不全等方面的異常，隨著病情的進(jìn)展可出現(xiàn)低血壓，認(rèn)知功能的減退、運(yùn)動(dòng)功能障礙、抽搐及吞咽困難。Moser等根據(jù)發(fā)病年齡、受累部位、進(jìn)展速度等，將其分為7型［3］。伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的成人患者發(fā)病的類型主要是腎上腺脊髓神經(jīng)病型、成人腦型以及橄欖-腦橋-小腦型。腎上腺脊髓神經(jīng)病型平均發(fā)病年齡為(28±9)歲，主要影響脊髓和周圍神經(jīng)，無(wú)小腦和錐體外系表現(xiàn)［4］，根據(jù)是否同時(shí)合并腦白質(zhì)脫髓鞘改變，又進(jìn)一步分為兩個(gè)亞型即單純腎上腺脊髓神經(jīng)病型和腦型腎上腺脊髓神經(jīng)病型。前者僅表現(xiàn)為進(jìn)行性雙下肢痙攣性癱，括約肌功能障礙和性功能喪失，部分患者有腎上腺皮質(zhì)功能受損，病程往往超過(guò)10年。后者除上述癥狀外，尚有人格改變、認(rèn)知功能倒退等腦白質(zhì)受累癥狀，病情進(jìn)展迅速，此型約占40%;成人腦型多在21歲后發(fā)病，腦部呈急性進(jìn)行性炎癥性脫髓鞘改變，不伴腎上腺脊髓神經(jīng)病變。臨床表現(xiàn)與兒童型相似，主要表現(xiàn)為行為、認(rèn)知、情緒異常及視力、聽(tīng)力減退等;橄欖-腦橋-小腦型見(jiàn)于青少年或成人，主要為小腦、腦干受累，此類型極其少見(jiàn)。典型的頭部MR表現(xiàn)為側(cè)腦室三角區(qū)周圍出現(xiàn)蝶形分布長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，胼胝體壓部病灶呈橫帶狀，橫跨中線將兩側(cè)病灶連接起來(lái)。隨病情進(jìn)展，病灶由腦組織后部向前部發(fā)展。增強(qiáng)掃描可見(jiàn)病變邊緣呈花邊樣的強(qiáng)化影。

ALD診斷的主要指標(biāo)是血漿和培養(yǎng)皮膚或成纖維細(xì)胞的VLCFA測(cè)定以及特征性頭部影像學(xué)，而腎上腺皮質(zhì)功能低下并不是ALD必備特征［5］。影像學(xué)的特點(diǎn)為病變從雙枕葉開(kāi)始，早期易累及胼胝體壓部、皮質(zhì)額橋束和皮質(zhì)脊髓束［6］。常規(guī)MRI和DWI結(jié)合可顯示病變的不同時(shí)間和空間變化，對(duì)診斷本病有重要價(jià)值，一般DWI和FLAIR顯示低信號(hào)者為陳舊病灶;高信號(hào)者為進(jìn)展期病灶;在病灶向前擴(kuò)展區(qū)域的邊緣，即最新出現(xiàn)的病灶，其DWI信號(hào)最高，但FLAIR信號(hào)增高不明顯［7］。本例患者無(wú)皮膚色素沉著，但血漿VLCFA顯著升高，頭部MRI具備頭部影像學(xué)特征性表現(xiàn)，故成人腦型ALD診斷明確。本病鑒別診斷時(shí)雖需注意神經(jīng)影像學(xué)的改變，但并不具有特異性。符合這種脫髓鞘影像學(xué)改變的疾病有多種，腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(LD)也只是其中的一類。它包括異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(MLD)、球型腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(GLD)、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)、海綿狀硬化(Canavan病)、髓鞘發(fā)育不良型腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(Alexander病)、嗜蘇丹紅型腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等十多種疾病，它們大多與遺傳代謝缺陷有關(guān)，與本病的臨床表現(xiàn)有相似之處，但病因各不相同。這類疾病更多地要靠成纖維細(xì)胞培養(yǎng)并進(jìn)行相應(yīng)酶活性檢測(cè)(如MLD、GLD、海綿狀硬化等)來(lái)確定診斷，必要時(shí)靠腦組織活檢確診。X-ALD尚缺乏特異性的治療，激素替代治療雖然能改善內(nèi)分泌狀態(tài)，卻不能改善神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，也不能阻止神經(jīng)系統(tǒng)病變的惡化［8］。有研究顯示，Lorenzo油并不能改變已經(jīng)出現(xiàn)腦部癥狀的X-ALD患者的病程。造血干細(xì)胞移植適用于早期的腦型X-ALD患兒治療，費(fèi)用昂貴，且對(duì)嚴(yán)重腦型ALD者無(wú)效。藥物誘導(dǎo)基因治療的臨床應(yīng)用尚須進(jìn)一步研究。免疫療法和逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的基因治療正在探索中。

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