陳玫玫 彭映輝 徐焱堯

（湖南省常德市德星醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖南 常德 415001）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種以內(nèi)分泌紊亂為主、多種代謝異常導(dǎo)致的臨床綜合征，在生育年齡婦女中發(fā)病率為 6%～10%，在無排卵的不孕癥患者中約占70%。以長(zhǎng)期不排卵或稀發(fā)排卵、卵巢多囊性增大、高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)為基本特征，多伴有胰島素抵抗，糖、脂代謝異常及各種遠(yuǎn)期并發(fā)癥[1]。近年研究結(jié)果提示，胚胎容受性和子宮內(nèi)膜發(fā)育障礙，可能導(dǎo)致PCOS患者不良的妊娠結(jié)局。PCOS 患者機(jī)體內(nèi)分泌和代謝的異常，可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降[2]。本文將探討PCOS患者內(nèi)分泌異常導(dǎo)致低受孕率的子宮內(nèi)膜各種因素。

1 子宮內(nèi)膜的形態(tài)學(xué)標(biāo)志

1.1 胞飲突

胞飲突是子宮內(nèi)膜容受性的形態(tài)學(xué)標(biāo)志物之一[3]，成熟的胞飲突僅在月經(jīng)中期 LH峰的第6～8天的48h內(nèi)出現(xiàn)[4]。電鏡下，胞飲突在著床期子宮內(nèi)膜中表現(xiàn)為面向?qū)m腔的上皮細(xì)胞表面微絨毛融合成的膜狀突起，因其具有的胞飲功能又被稱為胞飲小泡[5]。胞飲突的數(shù)量與胚泡著床存在正相關(guān)關(guān)系，其發(fā)育依賴孕激素，雌激素則限制其發(fā)育[6]。PCOS患者持續(xù)性無排卵、高胰島素血癥和高雄激素血癥導(dǎo)致體內(nèi)E2水平偏高而孕激素普遍偏低，最終導(dǎo)致 PCOS患者E2/P失調(diào)，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜胞飲突的表達(dá)[1]。

1.2 子宮內(nèi)膜厚度與血流

子宮內(nèi)膜的厚度和類型反映了內(nèi)膜的功能狀態(tài)，在月經(jīng)周期中呈規(guī)律性改變，是預(yù)測(cè)內(nèi)膜容受性的簡(jiǎn)便指標(biāo)[7]。生殖器官的功能狀態(tài)與血流灌注密切相關(guān)，黃體中期血液灌注良好是胚胎植入的關(guān)鍵[1]。PCOS患 者子宮內(nèi)膜由于缺乏排卵和孕酮的調(diào)節(jié)，持續(xù)受到E2的促分裂作用而無分泌期變化，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜呈不同程度增生，甚至發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌[8]。因此在臨床治療中，應(yīng)重視改善宮內(nèi)膜微循環(huán)以達(dá)到改善子宮內(nèi)膜容受性的目的，從而提高臨床妊娠率。

2 子宮內(nèi)膜的分子生物學(xué)標(biāo)志物

2.1 雌、孕激素及其受體

子宮內(nèi)膜是雌激素、孕激素作用的靶器官。而雌、孕激素則通過雌激素受體 （ER）、孕激素受體（PR）實(shí)現(xiàn)對(duì)子宮內(nèi)膜的調(diào)節(jié)[6]。近來研究發(fā)現(xiàn)，ER在子宮內(nèi)膜正常增殖活動(dòng)中起重要作用，而分泌期ER的減少對(duì)于保護(hù)子宮內(nèi)膜避免長(zhǎng)期雌激素刺激又是必不可少的。胚胎著床時(shí)，隨著孕激素濃度的升高，從而達(dá)到對(duì)PR的降調(diào)作用，使胚胎著床期的子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)最大限度的可容受性[6]?？傊线m的雌、孕激素水平可促進(jìn)胚胎和內(nèi)膜發(fā)育同步性，提高種植率。PCOS患者內(nèi)分泌水平的紊亂導(dǎo)致了體內(nèi)的高雌激素、高雄激素及低孕酮水平，最終導(dǎo)致內(nèi)膜容受性降低[1]。

2.2 整合素

整合素是一個(gè)細(xì)胞黏附分子膜受體家族。排卵后5～7d是子宮內(nèi)膜容許胚胎種植的短暫時(shí)期，即著床窗口期，這一時(shí)期宮內(nèi)膜的功能和結(jié)構(gòu)均發(fā)生了重要改變。近年來的研究表明，在胚胎的著床窗口期，有3種整合素 （α1β1、αVβ3、α4β1）共同表達(dá)，其表達(dá)被認(rèn)為有助于子宮內(nèi)膜由非黏附狀態(tài)到黏附狀態(tài)的改變，與子宮對(duì)胚泡的接受狀態(tài)有關(guān)[9]。PCOS患者整合素αVβ3在著床窗口期的表達(dá)下降是其低生育力和高流產(chǎn)率的重要原因之一。子宮內(nèi)膜接受性異常是導(dǎo)致 IVF-ET 失敗的重要因素之一，整合素作為子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志分子，測(cè)定其在子宮內(nèi)膜著床窗口期的表達(dá)，可作為預(yù)測(cè)妊娠成功與否的指標(biāo)[10]。

2.3 白血病抑制因子（1eukemia inhibitory factor，LIF）

LIF表達(dá)于正常發(fā)育的卵泡顆粒、卵泡膜細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞，現(xiàn)代研究證實(shí)，LIF蛋白和LIF mRNA在月經(jīng)周期中的表達(dá)呈現(xiàn)以下規(guī)律：其增殖期表達(dá)較低，而在分泌中晚期表達(dá)明顯增高，與胚胎著床相一致，從而推測(cè)LIF促進(jìn)胚泡著床并維持妊娠[6]。LIF的表達(dá)可能受到孕激素、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等的調(diào)節(jié)。LIF在著床窗口期的表達(dá)是判斷胚泡能否著床及宮內(nèi)膜對(duì)胚泡是否具有接受性的主要標(biāo)志，同時(shí)也是著床的啟動(dòng)調(diào)節(jié)因子之一[6]。LIF表達(dá)下降，可能導(dǎo)致顆粒細(xì)胞芳香化酶的活性受到影響，從而影響雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而使雌激素水平下降，雄激素水平升高，而PCOS患者雌激素水平的下降又引起LIF表達(dá)下降，兩者形成惡性循環(huán)。

2.4 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelium growth factor，VEGF）

現(xiàn)代研究認(rèn)為，VEGF參與了胚胎發(fā)育、調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、卵巢血管生成，在女性生殖領(lǐng)域起重要的作用[6]。子宮內(nèi)膜血管的生成受到多種因子的影響，其中VEGF被認(rèn)為是影響子宮內(nèi)膜血管生成的重要因子之一[11]。而黃體早期出現(xiàn)的VEGF峰值，與黃體毛細(xì)血管叢的最初發(fā)育有關(guān)，VEGF在卵巢中的補(bǔ)充表達(dá)可能對(duì)卵巢血管生成起重要作用。現(xiàn)代研究證實(shí)VEGF表達(dá)的失調(diào)與慢性無排卵PCOS患者的卵巢非周期性血管生成密切相關(guān)。

2.5 瘦素（Leptin）

瘦素是由肥胖基因編碼的蛋白激素，由脂肪組織分泌。下丘腦和外周組織均有各種活性瘦素受體存在。其一通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能影響性激素合成和內(nèi)分泌，另一方面還有直接或間接外周作用[12]。子宮內(nèi)膜是瘦素作用的靶器官之一，高瘦素水平可以下調(diào)子宮內(nèi)膜瘦素受體及瘦素長(zhǎng)受體的表達(dá)，進(jìn)而與胚胎著床密切相關(guān)。瘦素抑制顆粒細(xì)胞芳香化酶的表達(dá)，阻止雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，從而使血清雄激素水平升高。胰島素可提高血漿瘦素的濃度及增加瘦素mRNA的表達(dá)。在PCOS患者中，高瘦素血癥、高雄激素血癥、高胰島素血癥三者相互作用，從而形成惡性循環(huán)[1]。

3 子宮內(nèi)膜的基因?qū)W方面研究

3.1 同源盒基因（ homeobox gene，HOX）

HOX是一類調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育的主控基因。研究發(fā)現(xiàn)其mRNA在正常子宮內(nèi)膜上皮和基質(zhì)中均有表達(dá)，且其表達(dá)濃度存在時(shí)空的特異性[2]。HOXA-10可通過多種途徑參與對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的調(diào)節(jié)，現(xiàn)已被證實(shí)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的提高及胚泡著床是必需的[13]。Cermik[14]等的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者子宮內(nèi)膜在分泌中期HOXA-10 mRNA的表達(dá)較正常組下降，推測(cè)其體內(nèi)過高的雄激素水平導(dǎo)致HOXA-10表達(dá)異常，引起子宮內(nèi)膜容受性的降低，從而導(dǎo)致PCOS患者的不良妊娠結(jié)局及低生育能力。

3.2 其他基因的研究

子宮腔上皮（1uminal epithelium，LE）是胚胎誘導(dǎo)基質(zhì)反應(yīng)的中介，是種植的啟動(dòng)點(diǎn)，為建立子宮內(nèi)膜容受性所必需物質(zhì)之一。Popovici[15]等運(yùn)用微陣列技術(shù)研究人類子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分化時(shí)的基因表達(dá)，到目前為止已發(fā)現(xiàn)了5611個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，其在子宮內(nèi)膜的高表達(dá)，可能作為特異的內(nèi)膜標(biāo)志物進(jìn)行研究。氧自由基可引起子宮內(nèi)膜受損，硒依賴性谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）主要在子宮內(nèi)膜的上皮和腺體中表達(dá)，在分泌期表達(dá)明顯增加，可使胚泡在著床時(shí)避免受到氧化劑的損傷，從而為其順利著床創(chuàng)造良好的內(nèi)膜環(huán)境。隨著越來越多的基因?qū)W標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，有關(guān)PCOS與子宮內(nèi)膜容受性在基因?qū)W方面的研究關(guān)系將逐漸成為關(guān)注的熱點(diǎn)，利用基因的診斷與治療PCOS患者將成為下一步臨床治療研究的方向。

4 結(jié) 語

良好的妊娠結(jié)局取決于良好的子宮內(nèi)膜容受性和優(yōu)質(zhì)的胚胎。PCOS患者體內(nèi)復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝環(huán)境嚴(yán)重影響了子宮內(nèi)膜容受性，降低其受孕率。因此，對(duì)有生育要求的PCOS患者，除通過運(yùn)動(dòng)、減肥及藥物改善內(nèi)分泌和代謝異常以外，通過治療干預(yù)子宮內(nèi)膜的相關(guān)表達(dá)因子，改善子宮內(nèi)膜容受性，從而使 PCOS患者獲得較高的臨床妊娠率，是值得繼續(xù)研究的方向。

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