高 昆 張連峰

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心衛(wèi)生部人類(lèi)疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100021)

白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)最初被發(fā)現(xiàn)是一種由白細(xì)胞產(chǎn)生的分泌型蛋白或信號(hào)分子，它能夠非特異性地調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，并在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。近年來(lái)有許多關(guān)于白細(xì)胞介素與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)方面研究的報(bào)道，本文主要對(duì)與腫瘤相關(guān)的白細(xì)胞介素進(jìn)行綜述。

1 IL-1

IL-1主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其生物學(xué)功能主要是促進(jìn)T、B細(xì)胞的增殖和分化，協(xié)同IL-2、IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生CTL，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性。經(jīng)過(guò)學(xué)者們多年的研究發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子在腫瘤局部環(huán)境中發(fā)揮著重要作用［1］。IL-1作為一種重要的促炎性細(xì)胞因子［2］，它能夠促進(jìn)趨化性細(xì)胞因子釋放，吸引中性粒細(xì)胞來(lái)影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移，腫瘤局部侵潤(rùn)的中性粒細(xì)胞是產(chǎn)生活性氧及致癌作用的關(guān)鍵細(xì)胞。另外IL-1還能夠誘導(dǎo)粘附分子及金屬蛋白酶的產(chǎn)生從而促進(jìn)腫瘤的侵襲。IL-1主要有IL-1α及 IL-1β兩種存在形式，它們作用于相同的受體IL-1RⅠ，同時(shí)募集IL-1受體輔助蛋白(IL-1RAcP)觸發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而后活化IL-1受體相關(guān)激酶-1(IRAK-1)及IL-1受體相關(guān)激酶-2(IRAK-2)，IRAK-1活化并募集泛素連接酶TRAF6，TRAF6能夠激活 NF-κB 及 MAPK/c-Jun 兩條信號(hào)通路［3-5］。IL-1α及IL-1β均能促進(jìn)炎癥反應(yīng)及刺激產(chǎn)生前列腺素E2(PGE2)。與IL-1α相比，IL-1β在炎癥反應(yīng)中的作用更為重要，F(xiàn)antuzzi等［6］的研究結(jié)果顯示在炎癥刺激物誘導(dǎo)下IL-1β基因缺陷小鼠未產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。IL-1α、IL-1β二者在腫瘤中發(fā)揮不同的作用，天然的膜結(jié)合型IL-1α能夠像粘附分子一樣增效腫瘤細(xì)胞與攜帶IL-1R的免疫效應(yīng)細(xì)胞之間的相互作用，通過(guò)激發(fā)機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷而抑制腫瘤發(fā)生。而IL-1β則通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管生成及誘導(dǎo)宿主的免疫抑制而增強(qiáng)腫瘤的侵襲性，研究發(fā)現(xiàn)表達(dá)IL-1β的腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲與轉(zhuǎn)移特性，并且能夠產(chǎn)生由未成熟CD11b+/Gr-1+髓樣細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞免疫抑制［7-9］。

2 IL-6

IL-6是由巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生的一種多功能細(xì)胞因子。IL-6能夠促進(jìn)T、B細(xì)胞的增殖與分化，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞及巨核細(xì)胞分化，活化破骨細(xì)胞，且與炎癥反應(yīng)及自身免疫性疾病等相關(guān)［10］。IL-6通過(guò)與IL-6受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)作用，IL-6與 IL-6Rα亞基結(jié)合后，使得 IL-6Rβ亞基(gp130)形成二聚體，從而活化其下游的 JAK1/STAT3 信號(hào)通路，發(fā)揮其生物學(xué)功能［11，12］。IL-6 能夠在多種人類(lèi)腫瘤中激活STAT3，在原發(fā)性人肺腺癌中突變的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)能夠以上調(diào)IL-6的方式激活 gp130/JAK/STAT3通路［13］。研究發(fā)現(xiàn)IL-6水平的升高與肝細(xì)胞癌有關(guān)，IL-6能夠通過(guò)激活STAT3信號(hào)提高阿霉素處理的人肝癌細(xì)胞的存活率［14］。腫瘤局部IL-6的水平對(duì)臨床預(yù)后也有影響，在宮頸癌中腫瘤局部IL-6基因的高表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)［15］，唾液中IL-6的水平在舌鱗狀上皮細(xì)胞癌(TSCC)從高危到產(chǎn)生贅生物進(jìn)展過(guò)程存在差異，IL-6可能成為腫瘤篩查及早期檢測(cè)的生物學(xué)指標(biāo)。另有研究發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6在TLR2介導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)抑制中起重要作用，體內(nèi)肥大細(xì)胞重建實(shí)驗(yàn)也證明了這一點(diǎn)［16-18］。

3 IL-12

IL-12是一種重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，由p35和p40兩個(gè)亞基組成，其作用的受體分別為 IL-12Rβ1及IL-12Rβ2，主要表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞表面。它能夠促進(jìn)T細(xì)胞、NK細(xì)胞增殖，刺激CD4+T細(xì)胞分化為Ⅰ型輔助型T細(xì)胞，并通過(guò)活化STAT4通路增強(qiáng) CTL的活性［19，20］。由于 IL-12能夠促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化，因此它在Ⅰ型細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫中具有重要作用。IL-12誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-γ，IFN-γ能夠上調(diào)MHCⅠ及Ⅱ類(lèi)分子、ICAM-1等粘附分子、T-bet等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，這些有利于激發(fā)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的作用。另外，IL-12還能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生抗血管生成趨化因子，例如IFN-γ誘導(dǎo)蛋白(IP-10，CXCL10)以及 IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生的單核因子(MIG，CXCL9)［21］。IL-12不僅能夠增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答而且能夠降低具有免疫抑制功能細(xì)胞的活性。Steding等在研究中發(fā)現(xiàn)IL-12具有調(diào)節(jié)髓樣抑制性細(xì)胞(MDSC)活性的能力，MDSC在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用，它能夠抑制腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的活性，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果顯示IL-12能夠降低乳腺癌腫瘤微環(huán)境中MDSC的百分比，升高CD8+T細(xì)胞的百分比，在提高生存率的同時(shí)也減少了轉(zhuǎn)移灶［22］。最近有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)IL-12對(duì)腫瘤的抑制作用并非由T細(xì)胞或NK細(xì)胞介導(dǎo)的，而是依賴(lài)于一種表達(dá)轉(zhuǎn)錄活化因子 RORγt的NKp46+淋巴組織誘導(dǎo)(LTi)細(xì)胞。這種 NKp46+LTi細(xì)胞能夠上調(diào)腫瘤脈管系統(tǒng)粘附分子的表達(dá)，從而使得更多白細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤局部［23］。

4 IL-23

IL-23屬于IL-12家族的成員，主要由活化的DC細(xì)胞釋放產(chǎn)生，能夠影響T細(xì)胞的成熟與分化，在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫中發(fā)揮重要作用。IL-23由其自身特異性的p19亞基及IL-12p40亞基組成，這兩個(gè)亞基作用的受體分別為IL-23R及IL-12Rβ1。IL-23能夠激活STAT3，優(yōu)先作用于記憶性CD4+T細(xì)胞，能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-17、IL-22等細(xì)胞因子，并在維持Th17細(xì)胞的生物學(xué)功能及其擴(kuò)增中具有重要作用［24，25］。研究發(fā)現(xiàn)外源性IL-23過(guò)表達(dá)具有抗腫瘤效應(yīng)，轉(zhuǎn)染IL-23的小鼠結(jié)腸癌CT26細(xì)胞及黑色素瘤B16F10細(xì)胞均表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗腫瘤及抗轉(zhuǎn)移效應(yīng)，而這種外源性IL-23介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)主要依賴(lài)于記憶性T細(xì)胞［26］。與外源性IL-23不同，許多研究顯示內(nèi)源性的IL-23能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，其作用機(jī)制主要為IL-23能夠誘發(fā)炎性反應(yīng)包括IL-17的釋放，通過(guò)活化 STAT3促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展［27］。在多種人類(lèi)腫瘤中都存在IL-23表達(dá)增加，IL-23表達(dá)對(duì)于腫瘤微環(huán)境中的局部炎癥反應(yīng)和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)起負(fù)調(diào)控作用［28］。IL-23能夠通過(guò)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管生成，減少CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)。研究發(fā)現(xiàn)移植腫瘤在IL-23衰竭或IL-23受體缺陷的小鼠中生長(zhǎng)受限，該研究證明了IL-23是聯(lián)系腫瘤促發(fā)的炎癥反應(yīng)和機(jī)體對(duì)腫瘤適應(yīng)性免疫監(jiān)視失效之間的重要分子［29］。

5 IL-27

IL-27也是IL-12家族的成員之一，由活化的樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)產(chǎn)生，它通過(guò)上調(diào)ICAM-1及T-bet的方式參與誘導(dǎo)早期Th1細(xì)胞的分化，并能夠促進(jìn)初始T細(xì)胞(naive T cell)增殖，誘導(dǎo)產(chǎn)生Tr1及CTL細(xì)胞，抑制Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞以及促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。它還能夠與IL-12協(xié)同刺激T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，在調(diào)控細(xì)胞介導(dǎo)的免疫方面具有重要作用［30，31］。IL-27 由 p28 和 EBV 誘導(dǎo)基因 3(EBI3)兩個(gè)亞基組成，其作用的受體分別為 WSX-1及gp130，能夠活化STAT1及STAT3信號(hào)，發(fā)揮抗腫瘤免疫應(yīng)答效應(yīng)［32］。IL-27具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，其作用機(jī)制主要包括CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)，抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)、抗腫瘤血管生成作用、直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)以及抑制COX-2的表達(dá)等，但具體依賴(lài)何種機(jī)制還取決于腫瘤自身的特性。研究發(fā)現(xiàn)IL-27在人食管癌細(xì)胞(Eca109)中的抗腫瘤效應(yīng)是通過(guò)活化NK細(xì)胞及產(chǎn)生炎性反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的［33］。在使用小鼠結(jié)腸癌C26腫瘤模型評(píng)價(jià)IL-27抗腫瘤作用的研究中發(fā)現(xiàn)，這種抗腫瘤作用主要是由CD8+T細(xì)胞、IFN-γ 及 T-bet介導(dǎo)［34］。而在 Chiyo 等［35］的研究中發(fā)現(xiàn)小鼠結(jié)腸癌C26局部表達(dá)的IL-27的抗腫瘤作用主要依賴(lài)于T細(xì)胞和NK細(xì)胞。在對(duì)IL-27的抗腫瘤和抗血管生成活性的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-27不僅能夠抑制小鼠黑色素瘤細(xì)胞(B16F10)皮下的生長(zhǎng)，而且對(duì)實(shí)驗(yàn)性肺轉(zhuǎn)移模型也具有抗腫瘤作用，并能夠明顯抑制肺轉(zhuǎn)移灶中腫瘤誘導(dǎo)的新生血管形成［36］。

6 IL-32

IL-32主要由T細(xì)胞、NK細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生，它具有促炎性細(xì)胞因子的特性，能夠通過(guò)激活P38MAPK和NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎性細(xì)胞因子，在固有免疫應(yīng)答和特異性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用［37，38］。IL-32在健康人上皮細(xì)胞中的表達(dá)水平很低，但在某些疾病中表達(dá)水平顯著升高。例如慢阻肺、克羅恩病、銀屑病等。在人類(lèi)胃癌、肺癌、乳腺癌及胰腺癌組織中也發(fā)現(xiàn)其表達(dá)升高［39-41］。Sorrentino 等［42］發(fā)現(xiàn)在 73%的腺癌及癌前病變、64%的肺大細(xì)胞癌和77%的肺小細(xì)胞癌中IL-32的表達(dá)也是明顯上調(diào)的，并且其在腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TIL)及腫瘤細(xì)胞(TC)中的表達(dá)與侵襲和遷移表型有關(guān)，故其有可能成為評(píng)價(jià)臨床預(yù)后的指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)IL-32γ能夠通過(guò)抑制NF-κB及STAT3信號(hào)從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，在T細(xì)胞凋亡過(guò)程中IL-32能夠特異性表達(dá)，并且IL-32表達(dá)下調(diào)能夠抑制Hela細(xì)胞的凋亡，然而也有研究發(fā)現(xiàn)IL-32能夠促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)［43-45］。

7 結(jié)語(yǔ)和展望

隨著對(duì)白細(xì)胞介素在腫瘤中作用研究的不斷發(fā)展，學(xué)者們通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)或臨床標(biāo)本分析發(fā)現(xiàn)了多種與腫瘤相關(guān)的白細(xì)胞介素，及其相關(guān)的作用機(jī)制及信號(hào)通路，針對(duì)白細(xì)胞介素調(diào)節(jié)的效應(yīng)細(xì)胞或信號(hào)通路中的某一環(huán)節(jié)都有可能為今后臨床抗腫瘤治療提供新的靶點(diǎn)。

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