陳奕貴 楊建偉 李 惠 高 煒 陳 帆 蔡雄超

（福建省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科14區(qū)，福建 福州 350014）

癌性疼痛是一個(gè)全球范圍的嚴(yán)重公共健康問題。藥物治療是控制慢性癌性疼痛的主要方法，正確的治療方法可以緩解95%患者的疼痛。上世紀(jì)80年代中期，WHO制定了三階梯止痛基本原則，即按階梯給藥、口服給藥、按時(shí)給藥、個(gè)體化給藥和注意對具體細(xì)節(jié)五項(xiàng)原則，推動(dòng)了強(qiáng)阿片類止痛藥在全球癌痛患者中的合理應(yīng)用。對于癌癥性疼痛進(jìn)展迅速的患者，早期甚至在藥物治療的最初階段，就應(yīng)該使用阿片類止痛藥。隨著2004年羥考酮控釋片（奧施康定）在我國的成功上市，我國中重度癌痛患者又多了鎮(zhèn)痛新選擇。羥考酮控釋片可用于三階梯治療的第二階段治療，如果疼痛進(jìn)展，可繼續(xù)用于第三階段治療，適當(dāng)調(diào)整劑量即可達(dá)到較理想的止痛作用，中途無須換藥。2005年開始，我院開始使用奧施康定，本人亦用該藥治療了一批中重度癌痛患者，現(xiàn)將其中118例癌痛患者治療體會(huì)總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

回顧性復(fù)習(xí)了2005年至今在我治療組治療的中重度癌痛患者使用奧施康定后的療效、毒副反應(yīng)?；颊咧饕》N是胃癌和腸癌，少量病種有肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌及鼻咽癌和軟組織肉瘤等，選擇出了有癌痛評分、療效評價(jià)和毒副反應(yīng)記錄的門診或住院病例118例作統(tǒng)計(jì)分析。

118例患者中有69例為晚期胃癌，36例為晚期腸癌，鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移、肺癌骨轉(zhuǎn)移、局部晚期肝癌和胰腺癌各2例，骨、軟組織肉瘤3例，多發(fā)骨髓瘤1例，肝及骨轉(zhuǎn)移癌（原發(fā)灶不明）1例。其中男性82例，女性36例，年齡17～81歲，平均年齡53歲。其中87例為初次使用阿片類止痛藥，31例為用過了阿片類止痛藥。

1.2 用藥方法

對于用過強(qiáng)阿片類止痛藥患者，將其原來每天用藥換算成嗎啡用量，將嗎啡用量除以2，換算成每天奧施康定用量，等量分成兩份，相隔12h用水吞服，不能咬碎；

對于沒有用過強(qiáng)阿片類止痛藥患者，中度癌痛初始劑量為5mg奧施康定q12h口服，用即釋嗎啡片5mg Prn滴定；重度癌痛初始劑量10mg q12h口服，用即釋嗎啡片10mg Prn滴定，24～72h（少數(shù)病例需要更長時(shí)間）滴定到良好止痛劑量，換算成奧施康定口服，滴定不到良好止痛者加用其他止痛藥或換藥或加用放療等其他止痛治療手段。疼痛經(jīng)過綜合治療后緩解者，逐步減量奧施康定至10～30mg/d劑量時(shí)可以嘗試停藥。

1.3 疼痛評分及療效觀察

疼痛評分應(yīng)用VAS評分尺，0分無痛，1～3輕度疼痛，4～6分為重度疼痛，7～10為重度疼痛。用奧施康定后患者疼痛VAS評分下降≥50%為治療有效病例，有效率為有效病例/總例數(shù)×100% 。

1.4 不良反應(yīng)觀察

將用止痛藥奧施康定后出現(xiàn)的，臨床醫(yī)師判斷與奧施康定可能或確認(rèn)相關(guān)的毒副反應(yīng)統(tǒng)計(jì)出來，計(jì)算出不良反應(yīng)發(fā)生率，并分析與不良反應(yīng)相關(guān)的原因及注意事項(xiàng)和防治措施。

1.5 總結(jié)用藥體會(huì)

通過回顧性觀察分析，總結(jié)出自己的用藥體會(huì)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用spss11.2軟件中的卡方檢驗(yàn)對不同治療組療效及毒副反應(yīng)差別作顯著性檢驗(yàn)，取P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 中重度癌痛患者比率、奧施康定用量、使用時(shí)間及療效

118例患者初診時(shí)，中度疼痛占87例（73.7%），重度疼痛占31例（26.3%）。

對于用過強(qiáng)阿片類止痛藥患者，滴定至患者穩(wěn)定控制疼痛需要1～2d；對于沒有用過強(qiáng)阿片類止痛藥患者，滴定至患者穩(wěn)定控制疼痛需要1～4d（少部分5～6d）。奧施康定用量為5mg q12h至200mg q12h，一例患者去世前1月余用80mg q8h方能持續(xù)有效止痛（至患者去世時(shí)，用藥總時(shí)間超過6個(gè)月）。至第一次穩(wěn)定止痛平均用量為38±13mg q12h（5mg q12h至80mg q12h）。腫瘤緩解者，疼痛隨之減輕，隨著疼痛減輕，奧施康定減量至10～15mgq12h停藥，停藥后沒有出現(xiàn)反跳或精神依賴患者；腫瘤穩(wěn)定患者，疼痛沒有加劇，但止痛藥隨著用藥時(shí)間延長，用量有逐漸加大，用藥時(shí)間超過12周者，奧施康定加量更為明顯，有一例從開始用藥的20mg q12h加量至60mg q12h，沒有精神依賴典型癥狀，考慮是軀體依賴或藥物耐受；腫瘤進(jìn)展，疼痛加劇者，奧施康定隨之增量，有一例從最初30mg q12h到最后達(dá)到200mg q12h才能穩(wěn)定止痛，用藥總時(shí)間為5個(gè)月，直至患者去世。

118例患者用藥時(shí)間7天至6月余不等，平均用藥時(shí)間為（37±15）d。107例患者用藥后疼痛緩解，VAS評分下降≥50%，疼痛控制總有效率為90.7%。內(nèi)臟痛有效率為92.4%（97/105），軀體痛有效率為86.8%（33/38），神經(jīng)病理性疼痛有效率為72.71%（8/11）。

2.2 不良反應(yīng)

可能與服用奧施康定初期有關(guān)的不良反應(yīng)包括便秘、頭暈、惡性、嘔吐，尿儲(chǔ)留，有出現(xiàn)皮疹、瘙癢，過度鎮(zhèn)靜，呼吸抑制患者。主要不良反應(yīng)為便秘、頭暈、惡性、嘔吐。預(yù)防性用藥及用藥前與患者充分溝通能減少或減輕不良反應(yīng)發(fā)生率。

隨用藥時(shí)間的延長，即使藥物劑量加大，不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸降低。在完成6周以上治療的58患者中，患者自述的不良反應(yīng)發(fā)生率由第1周的55.2%降至第6周的10.3%（P=0.005），便秘發(fā)生率由34.5%降至27.6%（P=0.055），惡心發(fā)生率由22.4%降至2.2%（P=0.005）。

3 討 論

奧施康定是阿片類止痛藥，純阿片受體激動(dòng)劑，無劑量封頂效應(yīng)。其主要特點(diǎn)表現(xiàn)在[1]：

起效快速持久：采用新一代acrocontin控釋技術(shù)38%即釋、62%緩釋，藥物吸收呈雙相吸收峰，1h以內(nèi)快速起效，平穩(wěn)持續(xù)鎮(zhèn)痛達(dá)12h；高效：口服生物利用度高達(dá)60%～87%，個(gè)體差異小，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是口服嗎啡的1.5-2倍；更方便：12h服藥一次；用藥24～36h內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，劑量調(diào)整方便快捷，多種片劑規(guī)格可供選擇；適用于中度和重度癌癥疼痛治療，無需中途換藥；受年齡因素影響小，F(xiàn)DA批準(zhǔn)老年患者使用鹽酸羥考酮控釋片。

代謝產(chǎn)物無明顯的臨床意義，其主要代謝產(chǎn)物去甲羥考酮的強(qiáng)度僅為羥考酮的1%，長期應(yīng)用不會(huì)出現(xiàn)代謝產(chǎn)物蓄積現(xiàn)象；幻覺、精神行為異常等不良反應(yīng)相對較少，而且隨著服藥時(shí)間延長，不良反應(yīng)明顯減少。但肝、腎功能影響會(huì)影響藥物代謝，從而影響血藥濃度。肝功能不良的患者初次用藥劑量為常用劑量的1/3～1/2，在劑量滴定及調(diào)整時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎；腎功能不全的患者肌酐清除率低（＜60mL/分），血漿羥考酮的濃度可能增加50%。對腎功能不全的患者，滴定調(diào)整用藥劑量應(yīng)保守些，根據(jù)臨床具體情況調(diào)整用藥劑量。

治療患者疼痛時(shí)，對稱時(shí)間服用（上午或下午同一時(shí)間），可晝夜發(fā)揮作用而滿足大多數(shù)患者的需要。一些患者也可得益于非對稱性服用（上、下午服用不同劑量），根據(jù)他們的疼痛情況選擇適合自己的治療方法。我們有一例患者以夜間痛為主，影響睡眠，將奧施康定調(diào)整為早晨九點(diǎn)20mg，晚上九點(diǎn)40mg后達(dá)到較滿意止痛效果。

治療初期，患者的用藥十分關(guān)鍵。首先對患者的一般情況和全身情況進(jìn)行評價(jià)，之后還要根據(jù)患者疼痛情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行調(diào)整。要考慮到患者在此之前是否應(yīng)用過阿片或非阿片藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，要注意以下幾點(diǎn)：患者曾用過的鎮(zhèn)痛藥物的每日劑量、強(qiáng)度和類型；用于計(jì)算羥考酮?jiǎng)┝康姆椒ǖ目煽啃?；患者的阿片使用史和阿片耐受史；?zhèn)痛效果和不良反應(yīng)之間的平衡關(guān)系。

對于無阿片攝入史的患者，臨床試驗(yàn)表明：患者可以在鎮(zhèn)痛治療初期使用本藥，大多數(shù)未曾使用阿片類藥物的患者，每12h服用5mg的初劑量是合理、安全的[2]。若同時(shí)服用非阿片類鎮(zhèn)痛劑（如阿斯匹林、撲熱息痛、非甾體抗炎藥物），可以繼續(xù)服用本藥。若停止使用非阿片類藥物，增大本品初劑量也許是必要的。

對尚未形成阿片耐受，特別是同時(shí)服用肌松藥、鎮(zhèn)靜藥或其它作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的患者，本藥的初始劑量注意一定要從小量開始。如果患者應(yīng)用奧施康定已經(jīng)達(dá)到較穩(wěn)態(tài)止痛，加用其他有相互作用的藥需特別小心。一例患者用奧施康定40mg q12h 穩(wěn)定止痛，后因化療導(dǎo)致呃逆，加用巴氯芬（γ-氨基丁酸衍生物，通過刺激GABA受體，抑制神經(jīng)傳導(dǎo)，解除平滑肌、膈肌痙攣使呃逆停止；另一方面通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用達(dá)到抑制呃逆中樞而制止呃逆發(fā)作）15mg tid，呃逆停止后患者嗜睡并出現(xiàn)呼吸抑制、瞳孔縮小，使用納洛酮、減量奧施康定后清醒，但又出現(xiàn)疼痛，后停用巴氯芬恢復(fù)奧施康定用量，疼痛控制且沒有嗜睡不良反應(yīng)?？紤]是加用巴氯芬與奧施康定產(chǎn)生協(xié)同作用，導(dǎo)致出現(xiàn)呼吸抑制不良反應(yīng)。

正在服用阿片類復(fù)方止痛藥的患者，開始用本藥治療后，所有患者不可能以固定的轉(zhuǎn)換率來獲得滿意的效果，特別是接受大劑量阿片藥物的患者。在換藥初期使用，應(yīng)密切觀察，經(jīng)常調(diào)整劑量，直至患者適應(yīng)這種新的治療方式為止。

對于接受高劑量注射用阿片類藥物的患者，這種轉(zhuǎn)換要更加保守。例如注射高劑量的嗎啡，倍率要用1.5，而不是3。羥考酮在與普通劑量下的非阿片鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)痛輔助劑合用時(shí)是安全的，但要注意選擇合適的初劑量和使用時(shí)間。我們有2例患者合用扶他林止痛，用藥時(shí)間過長，出現(xiàn)嚴(yán)重消化道出血，應(yīng)當(dāng)引起醫(yī)師高度重視。

芬太尼透皮貼劑轉(zhuǎn)換為本藥：停止芬太尼透皮貼劑18h后，即可開始本藥的治療，盡管這種轉(zhuǎn)換尚無系統(tǒng)的評價(jià)，但本藥約10mg/12h一次的保守劑量，在初始階段可以替代25ug/h的芬太尼透皮貼劑。用藥初期，要注意對患者的密切觀察，因?yàn)榕R床上這種用藥經(jīng)驗(yàn)很有限。

本藥具有清除半衰期短、容易達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度、使用特殊控釋技術(shù)的特點(diǎn)，本品一般在24～36h內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，因此可以直接用本藥滴定調(diào)整用藥劑量。我們有10余例患者沒有用即釋嗎啡，直接每24h調(diào)整奧施康定用量在3～4d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定疼痛控制。

Citron ML等[3]對奧施康定在癌痛患者中應(yīng)用的安全性進(jìn)行了研究。87例癌痛患者口服奧施康定。共44例患者完成12周治療，平均日劑量為112 mg?；颊呷掌骄盟巹┝恐饾u增加，由第一周的85mg增至第12周的119mg（P=0.011）?？赡芘c服用奧施康定初期有關(guān)的不良反應(yīng)包括便秘、眩暈、口干、惡心、嘔吐、瘙癢和鎮(zhèn)靜。隨用藥時(shí)間的延長，不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸降低。在完成12周治療的患者中，患者自述的不良反應(yīng)發(fā)生率由第1周的55%降至第12周的13%（P=0.0002），便秘發(fā)生率由30%降至10%（P=0.043），惡心發(fā)生率由22.5%降至2.5%（P=0.013）。因此研究者認(rèn)為，在奧施康定日劑量增加和疼痛得到穩(wěn)定控制的同時(shí)，奧施康定相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率（除便秘外）有降低或消失的趨勢，或出現(xiàn)某種程度的耐受。

本文中亦正好有87例初次用阿片類藥物治療的患者，在用藥第1天出現(xiàn)的不良反應(yīng)較多，如便秘、眩暈、惡心、嘔吐及低血壓等。但隨后本藥的大多數(shù)不良反應(yīng)會(huì)隨用藥時(shí)間的延長而逐漸減輕，與Citron ML等研究結(jié)果相似。經(jīng)常與患者家屬、陪伴及醫(yī)護(hù)人員溝通交流，有助于在止痛的同時(shí)減少或避免阿片類藥的不良反應(yīng)。這在用藥初期或劑量滴定調(diào)整期特別重要。有一例患者因沒有獲知奧施康定不良反應(yīng)的情況下服用該藥，出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐（患者抱怨說化療還沒這么難受），此后就拒絕用奧施康定。

如果觀察到與阿片類相關(guān)的不良反應(yīng)，且不能耐受，下次用量就要減少，如果調(diào)整后的劑量達(dá)不到止痛效果，用速釋嗎啡來補(bǔ)充，或用非阿片類鎮(zhèn)痛藥作為補(bǔ)充治療。所用劑量應(yīng)該在疼痛緩解和阿片類不良反應(yīng)之間保持平衡。

如果在達(dá)到輕度疼痛或無疼痛這一目的前出現(xiàn)了明顯的不良反應(yīng)，則應(yīng)積極地對抗這些不良反應(yīng)，一旦不良反應(yīng)被控制住，還應(yīng)適當(dāng)增加一些劑量，使疼痛繼續(xù)控制在可接受的水平。當(dāng)用藥劑量調(diào)整到理想止痛，而且無明顯不良反應(yīng)時(shí)候，即可改為維持用藥。如果疼痛病情再次加重，可以再增加用藥劑量，以控制疼痛。本藥可安全有效地用于慢性疼痛治療的長期維持止痛治療[4,5]。

我們有一例患者在用奧施康定劑量維持止痛時(shí)，突然出現(xiàn)昏迷，呼吸抑制、瞳孔縮小、血壓下降。經(jīng)過認(rèn)真體檢，發(fā)現(xiàn)該患者并發(fā)肺炎。經(jīng)過納洛酮解救、奧施康定停藥及積極對癥支持、抗感染治療后，患者蘇醒，肺炎控制后，奧施康定又恢復(fù)到原來劑量方能控制疼痛?？紤]肺部感染、缺氧時(shí)，腦部對阿片類藥物耐受性下降所致。

當(dāng)患者不再需要服用本藥，每日服用20～30mg的患者停用時(shí)一般不會(huì)發(fā)生戒斷癥狀，但如果患者治療時(shí)服用的劑量較大，就需要逐漸減少劑量以防止戒斷癥狀的產(chǎn)生。在停藥的開始2d內(nèi)，每天應(yīng)該減少約50%，之后每天減少25%，直到總劑量達(dá)到每日服用20～30mg再停止治療。我們觀察的病例中，有21例經(jīng)過有效的抗腫瘤治療后腫瘤緩解，疼痛亦緩解，最終停用止痛藥，均未發(fā)生戒斷癥狀。

對于不能口服給藥的患者，直腸給藥亦是一種選擇，美施康定經(jīng)直腸給藥的有效性已得到臨床的驗(yàn)證，有大量文獻(xiàn)支持這種給藥方法。但從制藥技術(shù)看，奧施康定直腸給藥的有效性可能不如口服給藥，也不如等效劑量的美施康定經(jīng)直腸給藥；而且藥代動(dòng)力學(xué)亦尚不明確。目前臨床報(bào)道及經(jīng)驗(yàn)不多。我們曾有一例不能口服的患者使用奧施康定塞肛門內(nèi)止痛，確實(shí)有止痛效果，但后因比較麻煩，改為芬太尼貼劑止痛。

總之，奧施康定是符合理想阿片類藥物的要求的：半衰期短、作用時(shí)間長、藥理作用可預(yù)測、沒有臨床上有意義的活性代謝產(chǎn)物、起效快、容易滴定、沒有封頂效應(yīng)、不良反應(yīng)小、相關(guān)的不良事件少，是阿片類止痛藥中又一良好藥物之一。

[1]Levy MH.Advancement of opioid analgesia with controlledrelease oxycodone[J].Eur J Pain,2001,5(Suppl A):113-116.

[2]Koizumi,Toma H ,Watanabe K,et al.Efficacy and Tolerability of Cancer Pain Management with Controlled-release Oxycodone Tablets in Opioid-na?ve Cancer Pain Patients,Starting with 5 mg Tablets[J].Jpn J Clin Oncol,2004,34 (10): 608-614.

[3]Citron ML,Kaplan R,Parris WC,et al.Long-term administration of controlled- release oxycodone tablets for the treatment of cancer pain[J].Cancer Invest,1998,16(8):562-571.

[4]Winston C.The use of controlled-release Oxycodone for the treatment of chronic cancer pain.A randomized double-blind study[J].J Pain Sympom Manage,1998,16(2):205-211.

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