陳 珍， 馬春燕， 孫 莉

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)是一組原因不明的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，影像學(xué)上常有腦實(shí)質(zhì)的萎縮，尤以腦橋出現(xiàn)十字征為特異性表現(xiàn)，但我們最近收治的2例患者未出現(xiàn)明顯十字征，主要出現(xiàn)橋臂對(duì)稱性異常信號(hào)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

例1:男，41歲?；颊哂诎肽昵扒榫w激動(dòng)后出現(xiàn)頭痛，表現(xiàn)為持續(xù)悶痛，無(wú)發(fā)熱，1個(gè)月后無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無(wú)力伴言語(yǔ)笨拙，能自行行走，但步態(tài)不穩(wěn)，不能走直線，動(dòng)作緩慢，易摔倒，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“腦梗死”治療，言語(yǔ)笨拙、頭痛較前略好轉(zhuǎn)，雙下肢無(wú)力未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。入院前2個(gè)月情緒激動(dòng)后出現(xiàn)頭暈，由床上突然起立時(shí)明顯，靜坐及平臥后可緩解，無(wú)視物雙影及視物旋轉(zhuǎn)，無(wú)耳鳴，雙下肢無(wú)力較前有所加重，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“亞急性聯(lián)合變性”，給予“舒血寧”“維生素B12”等靜點(diǎn)5d未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)入我院。病程中伴雙下肢間斷不自主抖動(dòng)，記憶力減退，反應(yīng)慢。間斷出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛?；颊哳^暈時(shí)曾間斷應(yīng)用“西比靈1片/d”，效果不佳。自訴半年來(lái)體重增加20kg。既往:無(wú)家族遺傳病史。否認(rèn)高血壓病、糖尿病、心臟病史。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病病史。無(wú)飲酒史，吸煙史20年，每天約60支。腰椎間盤突出癥10年?！扒傲邢傺住?年，出現(xiàn)陽(yáng)痿、尿頻、尿急、排尿不盡，嚴(yán)重時(shí)排尿困難。入院查體:面部表情略呆滯，臥位血壓130/80mmHg，立位血壓70/55mmHg。神清語(yǔ)明，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3．0mm，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝等深，伸舌居中，四肢肌張力略高，四肢腱反射活躍，雙上肢肌力5級(jí)，雙下肢肌力5－級(jí)，雙側(cè)霍夫曼征陽(yáng)性，雙側(cè)病理征陽(yáng)性。深淺感覺(jué)查體未見(jiàn)異常。雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，無(wú)項(xiàng)強(qiáng)，克氏征陰性。輔助檢查:磁共振頭部平掃(見(jiàn)圖1、圖2):雙側(cè)橋臂異常信號(hào)。磁共振頸椎平掃:(1)頸3-7椎體骨質(zhì)增生;(2)頸2-7椎體所屬間盤變性;(3)頸3-4、4-5、5-6間盤輕度膨隆。肺部CT:未見(jiàn)異常。臥立位腦血流變化:“W”波存在，腦血流未恢復(fù)正常。腦脊液壓力為190mmH2O，常規(guī)生化、IgG、細(xì)胞學(xué)未見(jiàn)異常。腦彩、頸彩:未見(jiàn)異常。維生素 B12:918．6pmol/L、葉酸:37．06nmol/L。血常規(guī)、肝功能、腎功能、血沉、甲功五項(xiàng)、外科綜合均正常?；颊咧饕憩F(xiàn)為進(jìn)行性加重的小腦性共濟(jì)失調(diào)，伴有陽(yáng)痿等自主神經(jīng)癥狀，查體見(jiàn)小腦體征、雙側(cè)錐體束征、體位性低血壓，考慮為多系統(tǒng)萎縮(MSA-C)，予以對(duì)癥治療后囑其出院隨訪。

例2:女，48歲。1年半前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈，行走不穩(wěn)，向兩側(cè)傾倒，不伴耳鳴、視物旋轉(zhuǎn)、肢體無(wú)力及大小便障礙等，未在意，上述癥狀逐漸加重，影響日常活動(dòng)來(lái)我院就診。既往體健，否認(rèn)家族遺傳病史。查體:臥位血壓130/70mmHg，立位血壓90/60mmHg，神清，腦神經(jīng)查體未見(jiàn)異常，四肢肌力肌張力正常，腱反射活躍，深淺感覺(jué)正常，雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征:睜眼閉眼均站不穩(wěn)，雙側(cè)病理征陽(yáng)性，磁共振頭部平掃(見(jiàn)圖3):雙側(cè)橋臂異常信號(hào)。診斷考慮為多系統(tǒng)萎縮(MSA-C)。

圖1 例1，軸位T2WI可見(jiàn)腦橋內(nèi)“垂直”高信號(hào)，同時(shí)可見(jiàn)雙側(cè)橋臂對(duì)稱性高信號(hào)

圖2 例1，軸位T2WI隱約 可見(jiàn)腦橋內(nèi)“十字征”高信號(hào)

圖3 例2，T2WI可見(jiàn)雙側(cè)橋臂對(duì)稱性高信號(hào)

2 討論

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)是一組原因不明的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以小腦性共濟(jì)失調(diào)、帕金森樣癥候群、自主神經(jīng)功能障礙、錐體束征等多部位受累為主要表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。近年來(lái)研究已證實(shí)MSA是第2位常見(jiàn)的α-突觸核蛋白病。以往的分類包括橄欖腦橋小腦萎縮、黑質(zhì)紋狀體變性和Shy-drager綜合征。1999年，Savoiardo等［1］建議應(yīng)用更新的命名，即用MSA-C代替橄欖腦橋小腦萎縮;MSA-P代替黑質(zhì)紋狀體變性，而不單獨(dú)應(yīng)用Shy-drager綜合征的命名。

MSA發(fā)病率約16．4/(10萬(wàn)人．年)，好發(fā)于男性，男∶女為1．3∶1，發(fā)病年齡30～75歲，平均發(fā)病年齡54歲，生存時(shí)間平均6～9年，5年和10年的生存率分別是83．5%和39．9%。63%的患者自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀先于運(yùn)動(dòng)功能受損出現(xiàn)［2］。該病起病隱匿、緩慢進(jìn)展，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，預(yù)后不良。MSA的發(fā)病危險(xiǎn)因素目前可知有:吸煙;務(wù)農(nóng);接觸有機(jī)溶劑、塑料單體、殺蟲(chóng)劑和有害金屬;以及血漿總膽固醇和高密度脂蛋白增高等［3］。MSA過(guò)去被認(rèn)為是散發(fā)性疾病，在Gilman提出的MSA第1版診斷標(biāo)準(zhǔn)中，家族史是排除條件之一。近年來(lái)隨著基因診斷技術(shù)廣泛應(yīng)用于流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)MSA患者一級(jí)親屬罹患神經(jīng)系統(tǒng)疾病幾率遠(yuǎn)高于對(duì)照組，提示MSA有遺傳易感性。2009年Scholz等［4］采用全基因組分析(GWAS)技術(shù)，對(duì)比分析413例MSA患者和3974例對(duì)照者，再次證實(shí)SNCA(α-突觸核蛋白)基因的變異性與MSA發(fā)病高度相關(guān)。MSA的支持診斷(預(yù)警信號(hào))包括:口面部肌張力障礙;不成比例的頸項(xiàng)前屈;駝背(嚴(yán)重的脊柱前屈)和(或)Pisa綜合征(嚴(yán)重的脊柱側(cè)彎);足或手的攣縮;吸氣性嘆息;嚴(yán)重的發(fā)聲困難、構(gòu)音障礙;新發(fā)或進(jìn)展性打鼾;四肢厥冷;不合時(shí)宜的哭或笑;抽動(dòng)、肌陣攣伴姿勢(shì)或動(dòng)作性震顫［5］。

1990年Savoiado等首先報(bào)道了在多系統(tǒng)萎縮患者頭部MRI中發(fā)現(xiàn)“腦橋十字征”［1］，確定其為OPCA的特征性改變。此后，國(guó)內(nèi)外學(xué)者均相繼報(bào)道了腦橋十字征與多系統(tǒng)萎縮之間的關(guān)系，我國(guó)學(xué)者丁美萍、王勝軍等［6～8］均有類似報(bào)道。這些特征性T2加權(quán)高信號(hào)的機(jī)制是腦橋核和橋小腦纖維變性，膠質(zhì)細(xì)胞增生致含水量增加，而由齒狀核發(fā)出構(gòu)成小腦上腳的纖維和錐體束未受損害，從而形成MRI上T2加權(quán)像上腦橋的十字形高信號(hào)。盡管有報(bào)道稱腦橋十字征并非MSA-C型所特有，脊髓小腦型共濟(jì)失調(diào)［9］、MSA-P型患者磁共振有時(shí)也可出現(xiàn)該征象，然而基于在MSA-C型患者磁共振掃描中腦橋十字征的高出現(xiàn)率，在臨床應(yīng)用中，仍有學(xué)者建議把腦橋十字征作為該型患者的一個(gè)相對(duì)特征性的表現(xiàn)，可用于診斷。此外，十字征出現(xiàn)的早晚及程度提示了多系統(tǒng)萎縮患者的臨床進(jìn)展。Horimoto等［10］動(dòng)態(tài)觀察了42例MSA患者頭部磁共振表現(xiàn)。把“十字征”的演變過(guò)程分為6期:0期為正常;Ⅰ期為腦橋開(kāi)始出現(xiàn)垂直的高信號(hào)影;Ⅱ期為出現(xiàn)清晰的垂直高信號(hào)影;Ⅲ期為繼垂直線后開(kāi)始出現(xiàn)水平高信號(hào)影;Ⅳ期為清晰的垂直線和水平線同時(shí)出現(xiàn);Ⅴ期為水平線前方的腦橋腹側(cè)出現(xiàn)高信號(hào)，或腦橋基底部萎縮引起腹側(cè)腦橋體積縮小。而本文報(bào)道的2例患者一例隱約可見(jiàn)的腦橋十字征，從十字征的分期來(lái)看處于Ⅲ期，另一例則未見(jiàn)“十字征”。

杜文津、陳錦文等借用循證醫(yī)學(xué)對(duì)多系統(tǒng)萎縮237例的影像學(xué)資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn):MRI顯示顱內(nèi)受累部位廣泛，主要表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)萎縮、腦室擴(kuò)大及異常信號(hào)等。兩個(gè)亞型MRI表現(xiàn)存在一定的差異:MSA-P亞型主要表現(xiàn)為以殼核為主的基底節(jié)區(qū)萎縮，T2WI殼核背外部低信號(hào)及外側(cè)緣高信號(hào)等:MSA-C亞型主要表現(xiàn)為腦干、小腦中腳、小腦蚓部或半球萎縮，第四腦室、橋延池?cái)U(kuò)大，T2WI腦橋及小腦中腳對(duì)稱性高信號(hào)等。小腦中腳即是橋臂，MSA-P亞型出現(xiàn)雙側(cè)橋臂對(duì)稱高信號(hào)例數(shù)所占比例19%，MSA-C亞型中其比例為25．3%，兩亞型中出現(xiàn)雙側(cè)橋臂對(duì)稱高信號(hào)的例數(shù)比例達(dá)23．6%［11］?？梢?jiàn)MSA患者出現(xiàn)雙側(cè)橋臂異常信號(hào)的比例不可忽視。

2003年Okamoto等［12］回顧性研究了27例橋臂(又稱小腦中腳)對(duì)稱性T2高信號(hào)的MRI表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病最多，共11例，其中多系統(tǒng)萎縮9例，脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)2例;其次為代謝性疾病、腦血管病、脫髓鞘性和炎性及腫瘤。同時(shí)提出后顱窩結(jié)構(gòu)的明顯萎縮是神經(jīng)退行性疾病的特征性表現(xiàn)。該2例患者具有上述特征。依據(jù)Gilman［13］的MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)，4組臨床特征:(1)自主神經(jīng)功能障礙:體位性低血壓:站立3min內(nèi)收縮壓下降30mmHg或舒張壓下降15mmHg或排尿功能障礙伴男性勃起功能障礙。(2)帕金森樣癥狀:運(yùn)動(dòng)遲緩且加上強(qiáng)直、位置和(或)靜止性震顫、或姿勢(shì)站立不穩(wěn)3項(xiàng)中的至少一項(xiàng)。(3)小腦性共濟(jì)失調(diào):小腦癥狀，步態(tài)共濟(jì)失調(diào)且加上小腦性構(gòu)音障礙、肢體共濟(jì)失調(diào)、或持續(xù)側(cè)視誘發(fā)的眼震3項(xiàng)中的至少一項(xiàng)。(4)錐體系功能障礙:巴賓斯基征陽(yáng)性、腱反射亢進(jìn)。診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)可能MSA:其中l(wèi)組臨床特征加上另外2個(gè)不同系統(tǒng)的體征，但1組臨床特征是帕金森樣癥狀時(shí)，對(duì)左旋多巴反應(yīng)差可當(dāng)作1個(gè)特征。即只需附加1個(gè)特征。(2)很可能MSA:自主神經(jīng)功能障礙或排尿功能障礙伴有對(duì)左旋多巴反應(yīng)差的帕金森樣癥狀或小腦性共濟(jì)失調(diào)。(3)確診MSA:需經(jīng)神經(jīng)病理學(xué)證實(shí)，病理上檢查見(jiàn)廣泛分布的少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體伴有黑質(zhì)紋狀體和橄欖橋腦小腦通路的變性改變。該2例患者可以診斷為“很可能的MSA”。MRI表現(xiàn)為雙側(cè)橋臂對(duì)稱性T2高信號(hào)的MSA在國(guó)內(nèi)以前也有過(guò)類似報(bào)道。該兩例MSA萎縮的患者則單純以雙側(cè)橋臂異常信號(hào)改變?yōu)橹鳎渌舜鸥淖儎t不典型，但結(jié)合患者輔助檢查、臨床表現(xiàn)及病程，2例患者均考慮診斷為MSA-C型。

MSA需要與以下疾病相鑒別:(1)帕金森病帕金森病伴自主神經(jīng)功能障礙患者以嚴(yán)重體位性低血壓及餐后低血壓為主要表現(xiàn)。MSA雖有帕金森樣癥狀，但以強(qiáng)直、少動(dòng)為主，而靜止性震顫很少見(jiàn)，且對(duì)多巴制劑不敏感。兩者發(fā)病機(jī)制也是不同的，功能影像學(xué)研究如SPECT證實(shí)MSA主要影響植物神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和下丘腦等部位，而PD主要影響節(jié)后纖維［14］。(2)進(jìn)行性核上性麻痹 40歲以上人群發(fā)病，患病率約為64/10萬(wàn)。逐漸出現(xiàn)的視物模糊、雙眼垂直性核上性眼肌麻痹最具特征性，可有軸性肌張力障礙、步態(tài)不穩(wěn)、肢體震顫、假性球麻痹及輕度的癡呆?；颊?MRI正中矢狀位上可見(jiàn)中腦被蓋部明顯萎縮，呈“蜂鳥(niǎo)征(hummingbird sign)”。在中腦橫斷面上可見(jiàn)腳間池變寬、導(dǎo)水管擴(kuò)張、中腦前后徑變短，呈“米老鼠征(mickey mouse sign)”。特征性的病理改變是在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)有大量tau蛋白病理性聚集，形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)、線型神經(jīng)纖維網(wǎng)結(jié)構(gòu)(neuropil threads)，叢狀星形細(xì)胞(tufted astrocytes)以及少突膠質(zhì)細(xì)胞的螺旋小體(coiled bodies)等結(jié)構(gòu)［15，16］(3)路易體癡呆 1961年由日本學(xué)者首先報(bào)道，臨床表現(xiàn)為波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙、反復(fù)出現(xiàn)的視幻覺(jué)及帕金森病。肌強(qiáng)直較運(yùn)動(dòng)遲緩和震顫更為嚴(yán)重，認(rèn)知障礙較早出現(xiàn)。病理診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］為每個(gè)高倍視野內(nèi)出現(xiàn)5個(gè)以上的路易小體，免疫組織化學(xué)染色泛素陽(yáng)性，tau蛋白陰性，突觸核蛋白陽(yáng)性。(4)體位性低血壓由于調(diào)節(jié)與維持正常血壓的神經(jīng)或心血管系統(tǒng)功能異常，體位變化時(shí)導(dǎo)致血壓偏低，分為特發(fā)性、繼發(fā)性及體位調(diào)節(jié)障礙(血管抑制性暈厥)。該病屬于一種節(jié)后交感神經(jīng)元病變，對(duì)外源性去甲腎上腺素異常敏感，靜脈注射可引起血壓異常升高。而MSA屬于節(jié)前交感神經(jīng)元變性疾病，去甲腎上腺素處于正常水平。(5)副腫瘤性小腦變性:也常以步態(tài)不穩(wěn)為首發(fā)癥狀，以軀干或肢體對(duì)稱性共濟(jì)失調(diào)為主要臨床表現(xiàn)，多有嚴(yán)重的構(gòu)音障礙，眼球震顫則少見(jiàn)，還可累及大腦或周圍神經(jīng)而出現(xiàn)錐體束征、周圍性面癱和認(rèn)知功能障礙等，原發(fā)腫瘤病灶的尋找和血清、腦脊液中特異性的抗-Yo抗體可以有助鑒別。

目前臨床醫(yī)生已經(jīng)充分認(rèn)識(shí)到腦橋十字征對(duì)MSA的診斷價(jià)值，但對(duì)于頭部MRI出現(xiàn)雙側(cè)橋臂對(duì)稱性T2高信號(hào)還缺乏足夠的認(rèn)識(shí)。病例1患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院先后初步診斷為腦梗死、亞急性聯(lián)合變性，這兩個(gè)病例提示我們對(duì)橋臂異常信號(hào)要警惕MSA的可能。

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