王會明

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中西醫(yī)結(jié)合治療小細(xì)胞未分化肺癌67例

王會明

（山東省臨邑縣人民醫(yī)院介入中心，臨邑 251500）

探討口服足葉乙甙（威克）聯(lián)合支氣管動脈灌注化療、放療及中醫(yī)治療小細(xì)胞未分化肺癌的臨床療效及不良反應(yīng)。對67例小細(xì)胞未分化肺癌患者進(jìn)行口服足葉乙甙3個療程，支氣管動脈灌注化療3～6次，放療2～3個療程治療，加中醫(yī)辨證施治、康復(fù)扶正治療。每個病例進(jìn)行6～12個月的隨訪，評價其療效及不良反應(yīng)。67例患者中完全緩解21例，穩(wěn)定36例，12個月內(nèi)死亡10例，12個月內(nèi)生存率85%。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、胸前區(qū)疼痛、肝腎功能輕度異常?？诜闳~乙甙聯(lián)合支氣管動脈灌注化療、放療加中醫(yī)中藥治療小細(xì)胞未分化肺癌是一種不良反應(yīng)小、療效佳的治療方法。

支氣管動脈灌注化療；中西醫(yī)結(jié)合療法；小細(xì)胞未分化肺癌

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌的基本類型之一，屬于未分化癌，在肺癌中所占的比例約20%～25%。小細(xì)胞肺癌分為局限期和廣泛期，大多數(shù)小細(xì)胞肺癌診斷時已為廣泛期，局限期最多占1/3。小細(xì)胞肺癌由肺Kulchitsky細(xì)胞惡變而來，WHO將其又分為燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型和混合細(xì)胞型3種，1/5肺癌患者屬于這種類型。小細(xì)胞肺癌是一種惡性程度較高的腫瘤，生物學(xué)行為惡劣，預(yù)后兇險。以同樣播散范圍比較，小細(xì)胞肺癌較其他類型肺癌診斷前的癥狀期短，確診后的生存期亦短。如不治療，小細(xì)胞肺癌患者自診斷起的中位生存期不足3個月，2年生存率小于1%。本病發(fā)病年齡較輕，多見于男性，多數(shù)病人有吸煙史，一般起源于較大支氣管，大多為中央型肺癌。小細(xì)胞癌分化程度低，生長快，較早出現(xiàn)淋巴道轉(zhuǎn)移和侵入血管經(jīng)血道廣泛轉(zhuǎn)移到身體遠(yuǎn)處器官組織。因此在各類肺癌中，小細(xì)胞癌的預(yù)后最差。小細(xì)胞癌對放射治療及化療敏感度高，治療上一般不主張手術(shù)（縱隔淋巴結(jié)陰性的患者可考慮手術(shù)治療），以全身化療及放療為主?；颊哂邪l(fā)熱、咳嗽、痰血、胸悶氣喘等癥狀。若顱內(nèi)轉(zhuǎn)移則出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心嘔吐等癥狀。結(jié)合小細(xì)胞未分化癌對化療放療敏感的特點，筆者2007年至2011年對經(jīng)纖維支氣管鏡取活檢證實的67例小細(xì)胞未分化肺癌予以口服化療藥物，支氣管動脈灌注化療藥物加放療及中醫(yī)治療的聯(lián)合治療方法，取得了令人滿意的效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 67例小細(xì)胞未分化肺癌，均經(jīng)纖維支氣管鏡取活檢病理證實，均為中心型肺癌，其中男性53例，女性14例，男女之比為3.78:1；年齡37～71歲，平均年齡56歲。右側(cè)肺門區(qū)41例，左側(cè)肺門區(qū)26例，腫塊較大者11cm，較小者3cm，平均4.5cm，合并縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大者56例，9例患者肌酐（Cr）及尿素氮（BUN）略高于正常值，6例患者尿素氮常規(guī)檢查蛋白（PRO）1～2個加號，5例患者谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、r—谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（r-GI）略高于正常值。67例患者均無嚴(yán)重心肝腎功能衰竭表現(xiàn)。

1.2 治療方法

1.2.1 口服藥物化學(xué)療法 患者術(shù)前10d，口服足葉乙甙（威克）100mg/d，連服10d檢查心功能、血常規(guī)、凝血四項、尿常規(guī)、肝功及腎功情況。

1.2.2 支氣管動脈灌注藥物化學(xué)療法 若無明顯肝腎功能障礙和血常規(guī)、凝血四項及心電圖異常，第11天行支氣管動脈灌注化療。采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)股動脈穿刺插管，選用4f或5fCobra導(dǎo)管選擇性插入支氣管動脈開口，盡量選用非離子造影劑，經(jīng)稀釋后以每秒2ml速度注入造影劑5～8ml，行支氣管動脈造影，了解腫瘤的血供情況，有無肋間動脈共干及脊髓動脈共干情況，若有肋間動脈共干及脊髓動脈共干，應(yīng)用泥鰍導(dǎo)絲引路進(jìn)行超選，或用微導(dǎo)管超選，盡量避開肋間動脈及脊髓動脈。本組67例患者行支氣管動脈造影，均出現(xiàn)支氣管動脈及分支不規(guī)則增粗，走形紊亂及網(wǎng)格狀腫瘤血管征象，實質(zhì)期及靜脈期可見結(jié)節(jié)狀及團(tuán)狀腫瘤染色征象。插管成功后注入化療藥物?；熕幬铮郝?lián)合使用足葉乙甙300～400mg+絲裂霉素8～14mg+氟尿嘧啶1000～1250mg。也可采用順鉑或卡鉑+依托鉑甙，順鉑或卡鉑+依立替康，環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿。如支氣管動脈較粗且腫瘤動脈供血較豐富，加用明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞。灌注完畢后將導(dǎo)管頭端撤至胸主動脈，注入地塞米松10mg，格拉司瓊3～6mg，肝素鹽水10ml后起管起鞘，穿刺點加壓包扎。術(shù)后可加用鎮(zhèn)吐劑以防患者胃腸道劇烈反應(yīng)。術(shù)后10天檢查血常規(guī)、凝血四項及心肝腎功能，如無異常，繼續(xù)口服威克10d，每天50～100mg。30d后行第2次支氣管動脈灌注化療，口服威克及支氣管灌注治療3～4次。

1.2.3 放射治療 可延期放射治療也可同步放射治療，如身體一般情況良好，無嚴(yán)重心肝腎功能衰竭等并發(fā)癥，可進(jìn)行放射治療。放療范圍：原發(fā)灶及已有的淋巴轉(zhuǎn)移灶，并包括較廣泛的鄰近淋巴引流區(qū)。近年來亦有人建議縮小照射范圍，僅照射誘導(dǎo)化療后臨床影像學(xué)診斷可發(fā)現(xiàn)的腫瘤。放射劑量：一般認(rèn)為，臨床腫物為60～70Gy，亞臨床灶為50Gy，1.8～2.0Gy/次，每周5次照射。當(dāng)化療和放療間隔使用時，放療置于前后2個療程化療的休息期內(nèi)進(jìn)行，依據(jù)休息時間的長短，可將總的腫瘤量分為每療程15～20Gy，共3療程，或25～30Gy，共2療程?；颊咧委?～24個月后行平片檢查或CT檢查及纖維支氣管鏡檢查，評價療效。

1.2.4 中醫(yī)中藥治療 小細(xì)胞肺癌的中醫(yī)治療主要以消除化療、放療副作用為多見，僅有少數(shù)是直接針對肺癌本身的治療。中藥配合化療、放療是經(jīng)臨床驗證的有效方法。臨床報道效果較理想的中成藥有參蓮顆粒、益肺清化顆粒、益肺清化膏等。

另外一些常用驗方亦已被臨床證實在一定程度上有效，可在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用：①一枝箭方：組方：白及4.5g，天花粉、白芷、牙皂各3g，金銀花5g，乳香、半夏、川貝母各3g，穿山甲4g，當(dāng)歸4g，甘草1.5g。功用主治：活血解毒，化痰散結(jié)。治療一切無名腫毒，可解毒、消腫、止痛。常用于肺癌的治療。服用方法：共為細(xì)末，生姜兩片，水煎去渣，入黃酒一小杯，分2次服用。來源：《外科醫(yī)學(xué)心境錄》。②滌痰方：組方：姜半夏、膽南星各8g，橘紅、茯苓、枳實各6g，人參、菖蒲各3g，竹茹2g，甘草1.5g。功用主治：豁痰開竅，理氣調(diào)中。用于頑痰膠結(jié)、痰厥、眩暈、胸脘痞塞及中風(fēng)痰厥等癥。亦可用于腫瘤患者具有痰證表現(xiàn)者。服用方法：加生姜、大棗，水煎分服。來源：《濟(jì)生方》。③犀黃丸：組方：牛黃1.5g，麝香4.5g，乳香、沒藥各30g。制劑方法：研極細(xì)粉，用黃米飯30g，搗爛為丸，曬干。功用主治：行瘀散結(jié)，解毒消腫。主治瘰疬痰核，肺癌等。服用方法：每服3～6g，陳酒送下，每日2～3次。注意事項：久服損胃氣。來源：《外科全生集》。④化毒內(nèi)托散：組方：乳香、穿山甲、白及、知母、貝母、半夏、金銀花、皂角刺、天花粉各3g。制劑方法：上述共為粗末。功用主治：化痰散結(jié)，解毒消腫。凡患疽癰發(fā)背、對口惡瘡、無名歹瘡者，能令內(nèi)消?？捎糜诜伟┑闹委?。服用方法：用米酒一碗煎至半碗，去渣溫服。來源：《證治準(zhǔn)繩》。⑤平消丹：組方：枳殼30g，炒干漆6g，五靈脂15g，郁金18g，白礬18g，硝石18g，制馬錢子12g。制劑方法：共為細(xì)粉，水泛為丸。功用主治：攻堅破積、袪毒消腫。用于各種惡性腫瘤。服用方法：每服1.5～6g，每日3次，開水送下。來源：《癌瘤中醫(yī)防治研究》。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果 67例患者聯(lián)合治療后，臨床癥狀得到不同程度的緩解，15例患者咯血停止，45例患者胸痛減輕或消失，29例患者咳喘趨于平穩(wěn)，21例患者已無自主癥狀，67例患者均行X線平片及CT復(fù)查，其中12例患者行纖維支氣管鏡檢查，11例患者腫塊完全消失或僅存纖維疤痕組織，22例患者經(jīng)測量腫塊縮小1/2，16例患者縮小1/3至1/4。8例患者未見增大，對殺滅的腫瘤組織可發(fā)生去血管化，在早期壞死組織吸收較少，病變大小可無明顯的變化[1]。57例患者無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，12例患者行纖維支氣管鏡復(fù)檢，其中11例患者取活檢，未檢及癌細(xì)胞。

2.2 不良反應(yīng) 67例患者經(jīng)治療均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，經(jīng)補(bǔ)血、鎮(zhèn)吐等對癥治療，癥狀均減輕或消失。11例患者出現(xiàn)胸痛患者經(jīng)口服鎮(zhèn)痛劑及局部熱敷治療，癥狀消失。14例患者治療后經(jīng)實驗室檢查出現(xiàn)輕度肝腎功能異常，經(jīng)保肝、利尿、排毒治療，肝腎功能恢復(fù)正常。

3 討論

3.1 小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌的一個未分化癌分型，該病男性多于女性。臨床特點為：腫瘤細(xì)胞倍增時間短，進(jìn)展快，常伴內(nèi)分泌異?；蝾惏┚C合征。由于患者早期即發(fā)生血行轉(zhuǎn)移且對放化療敏感，故小細(xì)胞肺癌的治療應(yīng)以全身化療為主，聯(lián)合支氣管動脈化療、放療和中醫(yī)中藥輔助治療。70%以上的肺癌患者就診時已屬晚期，失去了手術(shù)的最佳時機(jī)[2]。除非影像學(xué)（多層螺旋CT或PET-CT)已明確診斷無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般不主張手術(shù)為首選治療手段。綜合治療是治療小細(xì)胞肺癌成功的關(guān)鍵。小細(xì)胞未分化癌是原發(fā)肺癌中惡性程度最高的一種惡性腫瘤，以其分化程度低，生長速度快，向身體其它臟器轉(zhuǎn)移早為特點，一般起源于較大支氣管黏膜或黏膜下層，以中心型肺癌居多，有時腫瘤主要侵襲支氣管壁外側(cè)，腔外生長迅速，腔內(nèi)生長緩慢，（這可能與支氣管外側(cè)壁的支氣管動脈腫瘤供血豐富有關(guān)），臨床早期無明顯支氣管堵塞癥狀，待出現(xiàn)癥狀時檢查多為晚期。小細(xì)胞未分化癌外科手術(shù)切除機(jī)會很少，不到5%，采用先化療后手術(shù)的辦法，病人的預(yù)后也很差，但對放療及化療高度敏感[3]。

3.2 治療小細(xì)胞肺癌的主要方法是化療及放療，療效大多出現(xiàn)在治療開始后的12周以內(nèi)，其后很少能看到療效的進(jìn)一步增加。一般的說，使用中度強(qiáng)化化療比常規(guī)計量化療效果要好，但使用大劑量強(qiáng)化治療并不能進(jìn)一步提高療效，反而使更多的病人身體出現(xiàn)毒副作用癥狀，心肝腎功能損害，機(jī)體免疫功能下降。對局限性小細(xì)胞肺癌的最佳治療方案是否應(yīng)為聯(lián)合化療再加胸部放療，目前許多學(xué)者還有不同認(rèn)識，但筆者采用的聯(lián)合治療方法診治67例患者，取得良好的效果。關(guān)于化療-放療聯(lián)合治療方案中的最佳放療時間問題，目前多位學(xué)者尚存爭議，如何結(jié)合及治療的先后順序尚無一致意見[4]。但就本組67例病例來看，全身及支氣管動脈化療后，無論是延期放射治療還是同步放射治療均取得令人滿意的效果。

本組病例表明，使用對小細(xì)胞肺癌有效的化療藥物組成聯(lián)合化療方案，所達(dá)到的有效率及生存率均優(yōu)于單藥化療。本組67例患者使用支氣管動脈造影灌注聯(lián)合化療藥物治療小細(xì)胞肺癌，取得較好的效果，且副作用較小。經(jīng)皮經(jīng)支氣管動脈灌注（BAI）的療效受腫瘤血供的影響較大，文獻(xiàn)報道，富血管型肺癌的療效優(yōu)于少血管型[5]。肺癌的供血主要來源于支氣管動脈，尤其是中央型肺癌單獨(dú)由支氣管動脈供血。肺動脈參與周圍型肺癌的供血部位以腫瘤邊緣為主，而支氣管動脈以癌腫中心為主[6]。腫瘤該如何治療？手術(shù)、化療、放療，各有利弊。近代介入放射的化療栓塞術(shù)成為有效治療方法之一[7]。隨著介入放射學(xué)技術(shù)的發(fā)展，選擇性支氣管動脈灌注化學(xué)藥物治療中、晚期肺癌是近年來肺癌治療的新途徑。行支氣管動脈灌注化療可顯著提高腫瘤的局部藥物濃度，較大限度的殺死癌細(xì)胞。

足葉乙甙為一半合成的鬼臼酯素生物，具有廣譜的抗腫瘤活性，作用機(jī)制為抑制核苷轉(zhuǎn)移，抑制DHA、RNA及蛋白質(zhì)的合成。小細(xì)胞肺癌對足葉乙甙非常敏感。本組67例患者于術(shù)前10d口服足葉乙甙，使患者血液中維持一定的藥物濃度，支氣管動脈灌注術(shù)后仍口服足葉乙甙，30d后復(fù)查行支氣管動脈灌注化療，3～4次介入治療后行系統(tǒng)的延期放射治療或同步放射治療2～3個療程。由于單純用化療治療小細(xì)胞肺癌的胸腔局部復(fù)發(fā)率高，所以主張在化療過程中，輔以胸腔原發(fā)灶的放療，以提高胸內(nèi)腫瘤的局部控制率。

對于小細(xì)胞肺癌患者，西醫(yī)主要用化學(xué)療法治療，以全身化療為主，配合應(yīng)用放射療法；中醫(yī)治療本病則以辨證施治為主，多配合化療進(jìn)行，也有一些用于本病的單方、驗方。

3.3 對67例患者行6～12個月隨訪，12個月內(nèi)僅有10例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并多臟器衰竭死亡，其中57例患者生存質(zhì)量良好，采用口服足葉乙甙，支氣管動脈灌注化療加放射治療及中醫(yī)中藥治療小細(xì)胞未分化肺癌總有效率85%。10例療效不明顯者，經(jīng)觀察數(shù)字減影像，均屬乏血供血腫瘤，由于療效受腫瘤血供影響較大[8-9]，高濃度的化療藥物不能最大限度的作用于腫瘤，所以療效欠佳。因此腫瘤供血動脈的查找與灌注對肺癌的介入治療療效有著重要的關(guān)系。

肺癌系嚴(yán)重威脅人類健康的常見惡性腫瘤，其中小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌在病因?qū)W、種系發(fā)生學(xué)、組織病理學(xué)和臨床方面有著明顯的不同。小細(xì)胞肺癌（SCLC）在肺癌中所占的比例不大，據(jù)近年流行病學(xué)資料顯示，該類型已有下降的趨勢。美國NCCN指南對于SCLC的一線化療方案包括：①局限期EP方案（DDP/VP-16）、CE方案（CBP/VP-16），同時聯(lián)合放療。國內(nèi)常采用上述方案且取得較好的療效。②廣泛期除EP、CE方案外，DDP/CPT-11方案亦可采納。二線化療方案應(yīng)首選臨床新藥試驗；如腫瘤在3個月內(nèi)復(fù)發(fā)且體質(zhì)較好者，可考慮應(yīng)用紫杉醇、多西紫杉醇、健擇（吉西他濱）及異環(huán)磷酰胺等；如腫瘤復(fù)發(fā)超過3個月以上，則可考慮應(yīng)用拓?fù)涮婵?、依立替康、CAV方案（CTX/ADM/VCR）、健擇、紫杉醇、口服VP-16或諾維本等；腫瘤復(fù)發(fā)超過6個月以上者，仍維持一線治療方案。

筆者認(rèn)為，放療及化療對于SCLC較非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）具有較高療效。對于接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療的SCLC患者，1年生存率約為85%左右。近二十多年來，腫瘤聯(lián)合治療方式發(fā)展迅速，應(yīng)用廣泛。從目前國內(nèi)外資料看，對小細(xì)胞肺癌的療效，無論早期或晚期均較肯定，甚至有根治的少數(shù)報告。對非小細(xì)胞肺癌也有一定療效，但僅為姑息作用，有待進(jìn)一步提高。近年來，全身化療聯(lián)合支氣管動脈化療、放療及中醫(yī)中藥治療在肺癌中的作用已不再限于不能手術(shù)的晚期肺癌，而常作為全身治療列入肺癌的綜合治療方法。

對小細(xì)胞未分化癌更科學(xué)、更合理的治療方法還在進(jìn)一步的研究當(dāng)中，對遠(yuǎn)期的治療效果還有待于進(jìn)一步的觀察。目前對本病主要是聯(lián)合治療[10]，以對本病的治療要更系統(tǒng)化、科學(xué)化，如結(jié)合熱療、電化學(xué)治療、冷凍治療、鐳射治療、自身外周血干細(xì)胞的移植術(shù)以及干擾素、胸腺因子的應(yīng)用等全身免疫治療等。

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Clinical Observation on 67 Cases with Undifferentiated Small Cell Bronchogenic Carcinomas Treated by Integrated Traditional Chinese and Western Medicine

Wang huiming

(Department of Radiology,in the Peoples’ Hospital of Linyi, Dezhou, Shandong Province,Linyi 251500, China)

Objective To investigate the clinical efficacy and adverse effects using oral etoposide (Wick) plus Bronchial arterial infusion chemotherapy (BAIC), radiation therapy and tcm treatment to treat patients with small cell undifferentiated lung cancer. Methods 67 cases of small cell undifferentiated lung cancer patients were treated with three courses of oral etoposide, 3～6 times of bronchial arterial infusion chemotherapy, 2～3 courses of radiotherapy, plus combination tcm, rehabilitation treatment. Each case was followed up for 6～12 months to evaluate the efficacy and adverse effects. Results In the 67 cases of patients, 21 cases were complete remissionin, 36 cases with stable, 10 cases died within 12 months, survival rate within 12months was 85%. The major adverse effects were myelosuppression, gastrointestinal reactions, ache of the area before bosom,as well as liver and renal functions mildly abnormal. Conclusions Using oral etoposide plus Bronchial arterial infusion chemotherapy, radiation therapy and tcm treatment to treat patients with small cell undifferentiated lung cancer is an effective treatment of small adverse effects and good curative effects.

Bronchial arterial infusion chemotherapy; Tcm treatment; Small cell undifferentiated lung cancer

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.11.0100

1672-2779（2012）-11-0148-03

（2012-03-20）

本文校對：王治華