劉馴炎，謝林浩，李蔚冰(廣東省汕頭市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東汕頭 515031)

乳腺癌是當(dāng)今女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅著女性健康，化療耐藥是乳腺癌治療失敗的主要原因。隨著含蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療在乳腺癌治療中的廣泛應(yīng)用，對(duì)蒽環(huán)類藥治療無效的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者如何選擇有效的解救治療方案是臨床面臨的一個(gè)新的研究課題［1］。我科于2007年10月—2011年8月采用多西他賽聯(lián)合吡柔比星與順鉑2種方案治療晚期及根治術(shù)或改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者69例，取得較好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

69例晚期及根治術(shù)或改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者均經(jīng)病理組織學(xué)確診，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌61例，浸潤(rùn)性小葉癌8例，經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。全部病例均為女性，年齡30～68歲，中位年齡53歲;初治12例，復(fù)治57例;復(fù)治者既往曾用環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶(CMF)和環(huán)磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶(CAF)方案化療，其中未用過蒽環(huán)類者24例，使用蒽環(huán)類治療失敗者33例;個(gè)別曾用含紫杉醇方案化療;部分曾行術(shù)后輔助放療。復(fù)治者在治療前4周內(nèi)未接受過化療;化療前評(píng)估血常規(guī)、肝腎功能、心電圖和胸部X線檢查未發(fā)現(xiàn)化療禁忌證，生活質(zhì)量卡氏評(píng)分(KPS評(píng)分)為60～90分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。全部病例分為多西他賽聯(lián)合吡柔比星(TT)方案和多西他賽聯(lián)合順鉑(TP)方案組，2組病例臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，具有可比性;均有可測(cè)量和評(píng)價(jià)病灶作為客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.2 方法

初治和既往未用過蒽環(huán)類復(fù)治者采用TT方案，既往用過蒽環(huán)類治療失敗復(fù)治者采用TP方案。TT方案組:吡柔比星40 ～50 mg·m-2，靜脈注射，d1;多西他賽75 mg·m-2，靜脈滴注1 h，d2。TP 方案組:多西他賽75 mg·m-2，靜脈滴注 1 h，d1;順鉑75 ～80 mg·m-2(分 2 ～3 d)，靜脈滴注，d2～3或 d4。2 組使用多西他賽前30 min分別靜脈注射地塞米松10 mg和西咪替丁300 mg，并于10 h后開始口服地塞米松8 mg，每日2次，連服3 d;化療前30 min靜脈滴注托烷司瓊5～6 mg。以上每3～4周為1個(gè)周期，至少完成2個(gè)周期，并評(píng)價(jià)療效。每個(gè)周期化療前后均常規(guī)行查體以及心電圖、肝腎功能和血常規(guī)檢查，化療后每周查血常規(guī)1次。

1.3 觀察指標(biāo)

近期療效評(píng)價(jià)按世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤客觀療效判定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)和進(jìn)展(PD)，以CR和PR統(tǒng)計(jì)有效率(RR);中位腫瘤無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為從分組化療開始到腫瘤進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間;不良反應(yīng)按WHO抗腫瘤藥急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)判定，分為0～Ⅳ度。采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，將治療前后KPS情況進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

69例患者共接受190個(gè)周期的化療，平均2.75個(gè)周期，每例至少完成2個(gè)周期，均可評(píng)價(jià)療效。2組總RR為50.7%(35/69);2組近期療效比較:TT方案組RR為52.8%(19/36)，CR為13.9%(5/36);TP方案組RR為48.5%(16/33)，CR為6.1%(2/33)，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，見表1。2組中位腫瘤PFS比較:TT方案組比TP方案組中位腫瘤PFS無顯著延長(zhǎng)(分別為7個(gè)月、6.9個(gè)月，P＞0.05)。KPS評(píng)分變化情況比較:TT方案組和TP方案組治療后KPS評(píng)分分別比治療前略有增加，但2組治療前后KPS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后2組間KPS差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 TT組與TP組近期療效比較［例(%)］Tab 1 Short-term efficacy in TT group and TP group［cases(%)］

2.2 不良反應(yīng)

69例患者經(jīng)190個(gè)周期的化療，2組主要不良反應(yīng)有骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉和脫發(fā)。2組主要的不良反應(yīng)比較:Ⅰ～Ⅳ度和Ⅲ+Ⅳ度白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白減少和血小板計(jì)數(shù)減少，2組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05;僅有Ⅰ度ALT和肌酐(Cr)升高，2組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05;TT方案組患者發(fā)生脫發(fā)的例數(shù)多于TP方案組患者，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05;而其他主要的Ⅰ～Ⅳ度毒性反應(yīng)和Ⅲ+Ⅳ度毒性反應(yīng)2組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，見表2。另外，個(gè)別病例出現(xiàn)面部輕度潮紅，未出現(xiàn)明顯過敏反應(yīng)和液體潴留綜合征，無明顯心臟和肝腎功能異常，無治療相關(guān)性死亡。

表2 TT組與TP組不良反應(yīng)比較(例)Tab 2 Toxicity in TT group vs.TP group(cases)

3 討論

多西他賽是新一代人工半合成的抗腫瘤藥，1996年在我國(guó)進(jìn)行了相關(guān)臨床研究，其作用機(jī)制系通過作用于微管或微管蛋白系統(tǒng)，促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，并且防止去多聚化過程，從而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂和增殖［2］。吡柔比星是由日本學(xué)者半合成的新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥，當(dāng)其進(jìn)入細(xì)胞核后迅速嵌入DNA核酸堿基對(duì)間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA合成，抑制DNA聚合酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ活性，干擾DNA合成。研究表明，吡柔比星對(duì)乳腺癌細(xì)胞有良好的生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)凋亡作用，同等劑量的吡柔比星作用效果優(yōu)于阿霉素和表阿霉素，該藥抑制腫瘤效果良好，起效時(shí)間迅速［3］。多西他賽和吡柔比星是乳腺癌治療的最為有效的藥物，廣泛應(yīng)用于乳腺癌的化療方案中［4］。本研究用TT方案治療初治和既往未用過蒽環(huán)類復(fù)治的36例晚期乳腺癌患者，RR 為 52.8%(19/36)，與龔樂明［4］報(bào)道的初治 RR 為58.62%(34/58)和復(fù)治RR為59.10%(26/44)相近;但較李青國(guó)等［3］和黃恒等［5］報(bào)道的新輔助化療 RR為79.2%(38/48)和RR為79%(19/24)低，說明TT方案對(duì)初治和既往未用過蒽環(huán)類復(fù)治的晚期乳腺癌患者療效較好，且用于初治局部晚期乳腺癌患者新輔助化療的療效優(yōu)于晚期乳腺癌患者姑息性化療。

蒽環(huán)類藥初治乳腺癌療效較好，但一旦復(fù)發(fā)，治療難度大、生存率低［6］。多西他賽對(duì)蒽環(huán)類藥治療失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的單藥有效率為30%［7］，但王子平等［2］報(bào)道的用多西他賽單藥治療化療后進(jìn)展的乳腺癌患者有效率為43.9%。由于多西紫杉醇與順鉑分別有不同于蒽環(huán)類藥的獨(dú)特作用機(jī)制，兩藥聯(lián)合又有協(xié)同作用，因此，國(guó)外部分學(xué)者將兩藥進(jìn)行聯(lián)合，用于蒽環(huán)類藥失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，取得了令人滿意的效果［8］。本研究用TP方案治療既往用過蒽環(huán)類治療失敗復(fù)治的33例晚期乳腺癌患者，RR為48.5%(16/33)，較李凱等［6］報(bào)道的實(shí)驗(yàn)組 42.42%(42/99)和對(duì)照組 37.62%(38/101)高，較文獻(xiàn)［1，7，8］報(bào)道的RR為54.9% ～57.1%低，雖然TT方案組RR和CR較TP方案組高，但2組RR和CR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。TP方案可考慮作為既往用過蒽環(huán)類治療失敗的復(fù)治者和有心臟疾患不宜使用蒽環(huán)類治療的初治者的化療方案。

2組方案主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉和脫發(fā)，但程度較輕;TP方案組主要的不良反應(yīng)與李凱等［6］報(bào)道的國(guó)產(chǎn)多西他賽聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)乳癌多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果比較，血紅蛋白減少和脫發(fā)的發(fā)生率較高，而其他不良反應(yīng)相似。TT和TP方案組Ⅲ+Ⅳ度毒性反應(yīng)均明顯低于Ⅰ+Ⅱ度毒性反應(yīng);在已發(fā)生的Ⅲ+Ⅳ度毒性反應(yīng)中，TT方案組Ⅲ+Ⅳ度的白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少、惡心、嘔吐、腹瀉和脫發(fā)比TP方案組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。TT方案組脫發(fā)總發(fā)生率為100%(36/36)，高于TP方案組的總發(fā)生率54.5%(18/33)，P ＜0.05，與黃恒等［5］報(bào)道的 100%(24/24)相同;而其他各種主要的不良反應(yīng)2組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P均＞0.05。吡柔比星較阿霉素脫發(fā)較輕，但吡柔比星聯(lián)合多西他賽(TT方案)脫發(fā)的不良反應(yīng)增加;TT方案組全部病例均出現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ度脫發(fā)，而Ⅲ度脫發(fā)僅2例。本研究方案采取控制和調(diào)整吡柔比星給藥速度和給藥劑量(40～50 mg·m-2)，注意觀察心臟情況;順鉑分次給藥和適當(dāng)水化，以及于用多西他賽前后給地塞米松和化療前使用5-羥色胺3受體阻斷劑預(yù)防嘔吐等綜合治療措施，2組方案出現(xiàn)的骨髓抑制、惡心、嘔吐和腹瀉及Ⅲ+Ⅳ度毒性反應(yīng)發(fā)生率均較低，無出現(xiàn)明顯心臟和肝腎功能異常，無明顯過敏反應(yīng)和液體潴留綜合征。

綜上所述，TT和TP方案治療晚期乳腺癌患者療效相近，RR較高，不良反應(yīng)可以耐受，值得臨床進(jìn)一步觀察。

［1］ 何艷玲，申東蘭.泰索帝聯(lián)合順鉑治療蒽環(huán)類藥物耐藥的晚期乳腺癌的臨床研究［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2007，15(2):204.

［2］ 王子平，孫 燕，張湘茹，等.多西他賽治療晚期乳腺癌的臨床研究［J］.中華腫瘤雜志，2006，28(6):468.

［3］ 李青國(guó)，周士福，胡會(huì)華.多西他賽聯(lián)合吡柔比星在乳腺癌新輔助化療中的應(yīng)用［J］.中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2007，14(1):33.

［4］ 龔樂明.多西他賽聯(lián)合吡柔比星治療晚期乳腺癌的臨床觀察［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2010，12(1):72.

［5］ 黃 恒，揭 超，崔 杉，等.多西他賽加吡柔比星用于中晚期乳腺癌新輔助化療的臨床研究［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25(8):1315.

［6］ 李 凱，李麗慶，劉基巍，等.國(guó)產(chǎn)多西他賽聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)乳癌多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)［J］.中國(guó)新藥雜志，2006，15(3):216.

［7］ 劉小紅，楊 靈，付 浩，等.多西他賽聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效分析［J］.贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，29(1):96.

［8］ 徐兵河，趙龍妹，王佳玉，等.泰索帝聯(lián)合順鉑治療31例蒽環(huán)類耐藥性晚期乳腺癌療效分析［J］.中華腫瘤雜志，2006，28(6):471.