何源瑩 綜述，吳 逸 審校

(同濟大學附屬第十人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200072)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一種在育齡婦女中常見的以一系列內(nèi)分泌紊亂癥狀為表現(xiàn)的疾病。癥狀早期可表現(xiàn)為高雄激素癥狀、肥胖、排卵異常和不育等，長期發(fā)展可出現(xiàn)糖耐量異常(impaired glucose tolerance，IGT)、Ⅱ型糖尿病(type Ⅱ diabetes，T2DM)甚至并發(fā)心血管系統(tǒng)疾病、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等。育齡婦女中PCOS的患病率為5%～10%，是生育期婦女月經(jīng)紊亂最常見的原因。1992年國立衛(wèi)生研究所(National Institutes of Health，NIH)召開的統(tǒng)一會議制定的診斷標準已被廣為接受，包括:臨床(多毛和痤瘡)和(或)生化檢查上的高雄激素表現(xiàn);月經(jīng)紊亂;除外其他引起雄激素紊亂表現(xiàn)的疾病。2003年5月在荷蘭鹿特丹，歐洲人類生殖協(xié)會(European Society of Human Reproduction)和美國生殖醫(yī)學協(xié)會(American Society of Reproductive Medicine)共同推薦的診斷標準在NIH的基礎(chǔ)上又增加了一條:B超檢查下有多囊卵巢的表現(xiàn)。

1 影響因素

盡管PCOS的發(fā)病原因未明，但目前考慮可能的因素包括環(huán)境和遺傳的影響。因此，使用藥物治療之前，環(huán)境因素的改變是治療PCOS的基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗和肥胖在PCOS的發(fā)生及發(fā)展過程中起著關(guān)鍵的作用［1］。從治療的花費、副作用、可持續(xù)性等方面綜合考慮，目前國外比較認同的觀點是把生活方式的調(diào)整作為PCOS的一線治療方案，而藥物則作為前者無效后的二線治療方案。

1.1 胰島素抵抗

糖耐量測試是測量PCOS患者胰島素的有效方法，尤其適用于高體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)的患者，而空腹血糖、空腹胰島素水平則相對缺乏實際意義。PCOS患者與年齡和BMI相同的對照組相比發(fā)生Ⅱ型糖尿病的概率在美國增加了7.5%～10%，在泰國增加了17.7%。而患有PCOS的婦女發(fā)生IGT的在美國占31.5%～35%，在泰國占 20.3%［2-3］。

胰島素抵抗發(fā)生后，血中升高的胰島素直接刺激腎上腺分泌更多的雄激素。同時，通過胰島素和黃體生成素(luteinizing hormone，LH)的協(xié)同作用激活了卵泡膜細胞的雄激素保護機制(thecal cell androgen production)從而引起了卵泡膜細胞的增生以及雄激素的過量生產(chǎn)。胰島素還可抑制肝臟性激素結(jié)合球蛋白(sexhormone-binding globulin，SHBG)和類胰島素生長因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)的生成。前者導致了血清游離雄激素水平的升高，而后者可引起類胰島素生長因子(family of insulin-like growth factors，IGF)的增加從而進一步地促進卵泡膜細胞的增生。也有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素還會引起卵巢中一個關(guān)鍵的酶——細胞色素酶P450-c17α活性的增強從而促進雄激素的生物合成［1-2］。以上這些最終導致了總的雄激素和游離雄激素水平的升高從而抑制了排卵。

BMI相同的體質(zhì)量超標人群，胰島素抵抗對患有PCOS的婦女的影響更加嚴重。其中潛在的機制可能是因為高雄激素血癥導致了肌肉和脂肪組織中胰島素受體活性的降低和胰島β細胞功能的異常，使得進食后分泌了更多的胰島素，同時減少了肝臟對胰島素的清除。

1.2 肥胖

在患有PCOS的婦女中，接近50%的人體質(zhì)量超標或肥胖，且脂肪分布多數(shù)屬于中心性肥胖，在外觀上表現(xiàn)為腹部容易堆積脂肪。

研究發(fā)現(xiàn)，瘦素(leptin)水平與BMI呈正相關(guān)。肥胖婦女機體中存在瘦素抵抗，瘦素水平高于正常者。血中升高的瘦素作用于顆粒細胞，抑制其芳香化酶的活性，阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，從而引起高雄激素血癥［4］。

雖然PCOS患者與BMI相同的對照組相比有著相似的腰臀比(waist to hip ratio，WHR)，但是，影像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，非肥胖的PCOS患者和BMI相同的對照組相比，有更多的總體和上半身脂肪，而下半身脂肪則沒有明顯的差別。有證據(jù)表明，上身肥胖是發(fā)生心血管疾病和T2DM的主要危險因素，而臀部及下半身肥胖則不是危險因素?，F(xiàn)代影像技術(shù)已經(jīng)能夠把腹部脂肪進一步地分為內(nèi)臟脂肪(visceral fat)，或腹部內(nèi)脂肪(intra-abdominal)和皮下脂肪。內(nèi)臟脂肪與胰島素抵抗及相關(guān)代謝性癥狀有著密切的聯(lián)系。內(nèi)臟肥胖的人群心血管疾病和糖尿病的患病率和死亡率都是最高的。測量腰圍是最方便的監(jiān)測內(nèi)臟脂肪的方法，一項對育齡婦女為期7年的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪與腰圍、胰島素抵抗之間呈線性相關(guān)。因此，內(nèi)臟脂肪和腰圍的減少能改善胰島素抵抗及其相關(guān)癥狀［5］。

1.3 肥胖與胰島素抵抗之間的關(guān)系

體質(zhì)量正常的PCOS患者會出現(xiàn)一定程度的胰島素抵抗，而發(fā)生高血糖的風險則隨著BMI的增加而增加。據(jù)統(tǒng)計，肥胖的PCOS患者發(fā)生T2DM和IGT的概率較單純肥胖的人群分別增加了31.3%和7.5%。而正常體質(zhì)量的PCOS患者的這兩個數(shù)值則分別增加了10.3%和1.5%［2］。與正常體質(zhì)量的PCOS患者相比，體質(zhì)量超標和肥胖的患者發(fā)生T2DM、IGT的風險分別增加了10倍和7倍。

肥胖的PCOS患者以胰島素分泌異常為主，而非肥胖的PCOS患者則以黃體生成素(LH)分泌異常為主。肥胖通過脂肪細胞，尤其是腹部脂肪細胞釋放游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)，影響胰島素介導的骨骼肌、脂肪細胞和肝臟對葡萄糖的吸收，同時降低肝臟胰島素的敏感性，增加肝臟葡萄糖的輸出。胰島素已被證實可以調(diào)節(jié)脂肪組織瘦素的分泌，有胰島素抵抗的PCOS患者血清瘦素水平明顯高于無胰島素抵抗的患者［5］。

腹部脂肪的多少和胰島素抵抗呈線性相關(guān)。腹部脂肪堆積的PCOS患者比控制體質(zhì)量后脂肪分布在外周的PCOS患者有著更高的空腹胰島素、LH、雌酮、雄烯二酮和易造成動脈粥樣硬化的脂質(zhì)(atherogenic lipids)。

2 生活方式的調(diào)整

2.1 體質(zhì)量減少

PCOS的治療必須在糾正短期內(nèi)高雄激素表現(xiàn)以及無排卵癥狀的同時，減少長期代謝系統(tǒng)疾病的發(fā)生，而其中的關(guān)鍵就是要預防和治療 IGT和T2DM。既然內(nèi)臟脂肪可能是引起PCOS的一個重要因素，那么通過減少內(nèi)臟脂肪即有可能改善PCOS及其相關(guān)代謝癥狀，而這可以通過體質(zhì)量的減輕來實現(xiàn)。目前已經(jīng)明確的是，即使只是適度的體重減輕，就能減少相當數(shù)量的內(nèi)臟脂肪，從而明顯改善相關(guān)代謝性指標［6］。

心率的恢復值(heart rate recovery，HRR)是指通過規(guī)定的腳踏車運動消耗達到心率峰值1 min之后所降低的心率值。2008年澳大利亞的一項實驗發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量超標和肥胖的PCOS患者通過減輕體重可以改善HRR，從而改善自主功能，以降低心血管疾病發(fā)生的風險［7］。

一項為期4年的對體質(zhì)量超標的IGT患者的預測性研究發(fā)現(xiàn)，通過生活方式的調(diào)整(低脂肪飲食和每周150 min的運動)獲得適度體質(zhì)量減少(第1年減少4.2 kg)的實驗組與對照組(減少了0.8 kg)相比降低了58%的發(fā)生糖尿病的風險。而使用二甲雙胍(850 mg每日2次)的實驗組則只能降低31%的風險［8］。推薦的生活方式包括低飽和、低反式脂肪、高纖維的飲食和規(guī)律的運動。另一項為期16年的研究即發(fā)現(xiàn)，當通過推薦的生活方式的調(diào)整使BMI≤25 kg/m2時，發(fā)生Ⅱ型糖尿病的風險可降低 90%［9］。

其實，短期內(nèi)(4～8周)的體質(zhì)量減少即可減少腹部脂肪，緩解胰島素抵抗以降低循環(huán)中胰島素的水平，使脂質(zhì)重新分配，從而在臨床表現(xiàn)上改善月經(jīng)周期紊亂、不育和多毛等癥狀。然而由于節(jié)食以及規(guī)律運動等生活方式都較難持之以恒，一旦體質(zhì)量反彈，PCOS的癥狀以及其長期并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率又會回升，因此長期的療效還有待探討。Hoeger［10］發(fā)現(xiàn)，適度的減輕體質(zhì)量(5%～10%)與大量的減重相比，對治療有著同樣顯著的效果。

2.2 膳食結(jié)構(gòu)的調(diào)整

現(xiàn)已明確，低脂肪的飲食能給PCOS患者帶來身心上的益處，而其他膳食結(jié)構(gòu)的變化對治療的影響則還沒有得出最終的結(jié)論。2004年美國的一項研究將肥胖的PCOS患者隨機地分為兩組，分別采取高蛋白質(zhì)和高碳水化合物兩種低卡路里的飲食控制方案，遺憾的是，雖然兩組在體重的減輕、糖代謝、雄激素以及瘦素水平上均取得了明顯的改善，然而比較兩組數(shù)值之間卻沒有明顯的差別［11］。低碳水化合物的飲食比起富含單飽和脂肪酸的飲食(monosaturated fatty acids，MUFA)能產(chǎn)生更低的空腹胰島素和更低的急性胰島素對葡萄糖的反應(yīng)(acute insulin response to glucose)。

根據(jù)NIH推薦的節(jié)食膳食方案以及糖尿病飲食的推薦，PCOS患者應(yīng)該采用低脂肪(0～30%)，飽和脂肪(0～10%)，適量的蛋白質(zhì)(0～15%)和高碳水化合物(0～55%)的飲食，同時增加膳食纖維、全麥面包、谷類、水果及蔬菜的攝入。然而，現(xiàn)在有另一種理論指出，適當增加蛋白質(zhì)以減少碳水化合物的攝入可以同時治療肥胖和PCOS，這種理論的依據(jù)可能是由于蛋白質(zhì)比起碳水化合物和脂肪能提供更加多的飽腹感［12］。

2005年Noakes等［13］在對體質(zhì)量超標和肥胖婦女的實驗中發(fā)現(xiàn)，相對高蛋白質(zhì)、低脂肪的飲食，更多參與者在試驗過程中放棄了高碳水化合物、低脂肪的飲食，似乎前者更容易為人所接受。然而，幾次關(guān)于蛋白質(zhì)和碳水化合物的含量在心理上所產(chǎn)生的影響的實驗結(jié)果卻出現(xiàn)了矛盾。相比以碳水化合物為主的食物，午餐進食以蛋白質(zhì)為主的流質(zhì)食物能產(chǎn)生更大的滿足感;但當晚餐之前饑餓來襲時，以碳水化合物為主的食物卻能產(chǎn)生更大的愉悅感以及興奮感。當高壓力人群面對無法控制的壓力時，富含碳水化合物、低蛋白質(zhì)的食物能防止他們的情緒往更消極面發(fā)展。提出富含色氨酸的蛋白質(zhì)飲食可以通過增加脆弱人群大腦中5-羥色胺的含量從而強化他們對抗壓力的能力。進食高碳水化合物的食物會產(chǎn)生較差的情緒，并且這種情緒大約需要至90 min后才能恢復［14］。

2007年在澳大利亞的阿德萊德進行了一項關(guān)于膳食中蛋白質(zhì)及碳水化合物的含量對于患有PCOS的女性在心理上，包括焦慮、抑郁和自我評價三方面的影響。通過16周的實驗發(fā)現(xiàn)，在給予飲食控制、保持規(guī)律運動以及理論指導使得體質(zhì)量和BMI均有明顯下降的基礎(chǔ)上，采取高蛋白質(zhì)低碳水化合物(30%蛋白質(zhì)，40%碳水化合物，30%脂肪)飲食的實驗對象實驗前后在抑郁和自我評價兩方面均取得了明顯的改善，而給予低蛋白質(zhì)高碳水化合物(15%蛋白質(zhì)，55%碳水化合物，30%脂肪)飲食的實驗對象在實驗前后則沒有明顯的心理上的變化。造成這個實驗結(jié)果的原因可能是多方面的，有可能是高蛋白飲食的影響，也有可能是低碳水化合物飲食的影響，或者是兩者的共同作用［15］。

2.3 規(guī)律的運動

運動鍛煉可以改善糖尿病的胰島素抵抗狀態(tài)，其機制是通過激活非胰島素依賴性的AMPK信號傳導通路，促進GLUT4的表達，從而增加骨骼肌對葡萄糖的攝取，提高胰島素的利用效率。

Trivedi等［16］研究發(fā)現(xiàn)運動有益于改善情緒。對于需要懷孕的PCOS患者，運動療法相對飲食控制療法更有益處。Manni等［17］在對多囊卵巢大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，運動組的黃體數(shù)目接近于正常對照組，且表現(xiàn)為新鮮黃體，而非運動組的黃體數(shù)目明顯減少，且多表現(xiàn)為退化黃體。提示運動可使更多的卵泡被募集和發(fā)育成熟，從而促進排卵。

規(guī)律運動可以從調(diào)節(jié)肌肉代謝以及減輕體質(zhì)量兩方面直接、間接地增加胰島素的敏感性。運動即使不能引起明顯外形改變，對于PCOS患者來說也有著相當大的益處。因此，規(guī)律的運動應(yīng)該成為一種長期的生活方式保持下去。

肥胖的個體代謝率低，產(chǎn)熱較少。實驗發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗、靜息時能量的消耗以及餐后產(chǎn)熱(postprandial thermogenesis)在肥胖的PCOS患者中存在著一定的聯(lián)系。有觀點認為，正是由于餐后產(chǎn)熱的減少導致了PCOS患者容易囤積體質(zhì)量。每個人的靜息代謝率(resting metabolic rate，RMR)都是隨著年齡的增長以及去脂質(zhì)量(lean mass)的減少而降低的，而去脂質(zhì)量則隨著肌肉質(zhì)量以及心血管運動的增加而增加。在體質(zhì)量減輕的基礎(chǔ)上，增加運動鍛煉的患者比單純飲食控制的患者減輕了更多的脂肪質(zhì)量，而去脂質(zhì)量則沒有后者減輕的多［18］。從中可以看出，通過規(guī)律運動增加全身去脂質(zhì)量的比例，可以增加PCOS患者的RMR從而增加能量消耗，減輕體質(zhì)量，緩解胰島素抵抗。

另一項研究［19］顯示，PCOS患者與同樣BMI的普通肥胖人群相比，并沒有更低的RMR以及最大耗氧量(maximum oxygen consumption，VO2max)，而VO2max則被認為是反映運動能力的一個指標。有關(guān)PCOS患者與普通肥胖人群在能量代謝上的差別可能還需要進一步更大規(guī)模的研究以得出結(jié)論。

2.4 心理因素

近期發(fā)現(xiàn)，PCOS患者除了軀體癥狀以外，往往有著抑郁、較差的身體素質(zhì)以及較低的生活質(zhì)量。研究表明，與普通人比較，PCOS患者有著更大的壓力以及更消極的自我印象。

Galletly等于1996年發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療后患者在包括自我評價、焦慮、平均抑郁指數(shù)和總體健康調(diào)查表分數(shù)等一系列心理指標上均有明顯改善。Cronin等于1998年建立了一張針對PCOS患者的與健康相關(guān)的生活質(zhì)量調(diào)查表，這張表的主要內(nèi)容是關(guān)于情感和情緒的。NIH指南也強調(diào)了在體質(zhì)量減少的過程中，行為治療和關(guān)注心理調(diào)整的重要性。

因此，在調(diào)整生活方式治療PCOS的過程中，減輕患者的生活壓力也是不可或缺的。如前文所述的能產(chǎn)生積極心理影響的膳食方案以及保持規(guī)律的運動對改善患者的負面情緒是相當有益的。同時，在治療的過程中了解治療對象的心理背景，給予適當?shù)男袨橹委熞彩潜夭豢缮俚摹?/p>

心理因素如情緒、動機等反過來又對飲食行為有著相當?shù)挠绊?。當一個人嘗試減肥時，情緒常常容易變得激動或低落，這些負面的心理影響往往會導致節(jié)食的失?。?5］。因此，尋找一種在心理上可以產(chǎn)生正面影響的膳食結(jié)構(gòu)方案對PCOS患者來說就變得非常的有意義。

2.5 其他生活方式的影響

實驗發(fā)現(xiàn)，每天攝入＞300 mg的咖啡因會推遲受孕，＞500 mg的咖啡因會推遲受精，但是也有實驗發(fā)現(xiàn)咖啡因與懷孕并沒有明顯的關(guān)聯(lián)。

抽煙是導致女性低生育率的一項主要危險因素，表現(xiàn)為懷孕率低、早產(chǎn)和低出生體重兒，因此戒煙對所有女性來說都是相當重要的。

現(xiàn)已明確過量的飲酒可降低懷孕的可能，增加流產(chǎn)的概率，而少量飲酒對生育的影響目前還存在爭議。有實驗發(fā)現(xiàn)每周攝入5杯酒精類飲品即可降低懷孕的可能，但是也有人發(fā)現(xiàn)只有在攝入大量酒精的情況下才會導致低生育率。關(guān)于酒精對PCOS的影響，多篇文獻報道均發(fā)現(xiàn)堅持每天適量的酒精攝入可以增加患者胰島素的敏感性以及高密度脂蛋白的含量，控制血壓，從而降低心血管疾病發(fā)生的危險［20-21］?？紤]到酒精對懷孕的影響，怎樣找到一個合適的飲酒標準使PCOS患者獲得最大的收益，把風險降到最低，是需要進一步研究的方向。

3 藥物輔助治療

如前所述的細胞色素P450-c17α的水平就可以通過胰島素增敏劑以及體質(zhì)量減輕兩種方式而降低。因此，有觀點認為應(yīng)該在治療的一開始即使用胰島素增敏藥物如二甲雙胍。

2004年伊朗的一項實驗顯示，給予不育的PCOS患者二甲雙胍藥物治療后，懷孕患者(54%)的 BMI［(26.42±3.34)kg/m2)］與未懷孕患者的BMI［(28.54±2.98)kg/m2］相比有著顯著的差異，而空腹血糖-胰島素率卻沒有統(tǒng)計意義上的差異［22］。從中可以看出，二甲雙胍對治療PCOS患者的不育癥狀有著一定的效果，它可以在想要懷孕的PCOS患者改變生活方式減輕體質(zhì)量的同時，作為另一項輔助治療手段。

現(xiàn)已有使用新一代格列酮類藥物如吡格列酮治療PCOS的研究。據(jù)報道，對于二甲雙胍不敏感的PCOS患者加用吡格列酮后，內(nèi)分泌指標明顯改善，形成規(guī)律的月經(jīng)周期，無明顯的副作用［23］。

4 結(jié) 語

有證據(jù)表明，讓肥胖、不育的婦女參與為期6個月的治療，內(nèi)容包括飲食指導、規(guī)律運動和心理介入，可以在明顯減輕體重的同時，大幅度地改善參與者的抑郁情緒和自我評價。雖然這些實驗并沒有特別針對患有PCOS的婦女，但是可以預見的是，采取調(diào)整生活方式的綜合治療方法可以給PCOS患者帶來顯著的身心上的益處。

事實上，在澳大利亞的阿德萊德已經(jīng)成功開展了一項針對PCOS患者的懷孕節(jié)食療程(the fertility fitness program)，內(nèi)容包括膳食控制、心理輔導以及適量低強度的運動。在療程開展的過程中，研究者發(fā)現(xiàn)少量的體重減輕(2%～5%)即可使腹部脂肪明顯減少，同時在心理影響、雄性化表現(xiàn)、胰島素敏感性、排卵和懷孕上均有了顯著的改善。據(jù)報道，在67個患者中，有60個恢復了排卵，52個成功懷孕，并且流產(chǎn)率從原先的75%降至18%［2］。從這個項目中可以看出，通過長期堅持生活方式的調(diào)整，可以持久地改善PCOS患者的內(nèi)分泌及不孕癥狀，從而降低患者發(fā)生IGT和T2DM的風險。

綜上所述，生活方式的調(diào)整，包括飲食控制、適量的運動、減少心理壓力以及控制煙酒的攝入等是PCOS患者，尤其是體重超標的PCOS患者的一線治療方案，而藥物治療包括二甲雙胍等則應(yīng)該作為二線治療方案。同時，有專業(yè)機構(gòu)參與的、有組織的綜合治療方案對患者來說可操作性更強，更有助于治療的進行。

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