王 碩，康立源，秦秀德，謝 偉，孟慶華，劉 輝，王丹丹

·綜述·

丹紅注射液抗腦損傷作用研究進(jìn)展*

王 碩，康立源，秦秀德，謝 偉，孟慶華，劉 輝，王丹丹

丹紅注射液；抗腦損傷；作用機(jī)制

丹紅注射液由丹參、紅花經(jīng)過現(xiàn)代工藝提取而成，主要有丹參酮、丹參酸、丹參酚酸及紅花黃色素、紅花酚苷和兒茶酚等化學(xué)成分。丹參味苦性微寒，歸心、肝經(jīng)，通血脈散瘀結(jié)，為主藥；紅花味辛性溫，亦歸心、肝經(jīng)，化瘀血通經(jīng)絡(luò)，為輔藥。丹參為沉降之物，紅花為升浮之品，兩藥配位，一升一降，內(nèi)外通和，祛瘀生新，祛邪而不傷正，共奏活血化瘀、通脈舒絡(luò)之功[1]。臨床上常用于瘀血閉阻所致諸證，療效顯著且不良反應(yīng)小?，F(xiàn)代研究證明，丹紅注射液具有減少氧自由基、有效保護(hù)血管內(nèi)皮、抗血小板集聚、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化、改善微循環(huán)、降脂、抗炎、抗凝等作用[2]。臨床上常用于治療冠心病，病毒性心肌炎等心血管系統(tǒng)疾??；腦供血不足，腦梗死等缺血性腦血管系統(tǒng)疾病[3]。此外，丹紅注射液還可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，早期糖尿病腎病，慢性萎縮性胃炎，眼底出血等疾患[4]。隨著對(duì)丹紅注射液研究的深入，丹紅注射液的抗腦損傷作用受到廣泛的關(guān)注，并進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究。綜合相關(guān)材料，從抗細(xì)胞凋亡、抗炎癥損傷、抗氧化應(yīng)激、抗血小板集聚、促進(jìn)神經(jīng)再生、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等6個(gè)方面來探討丹紅注射液的抗腦損傷作用機(jī)制。

1 丹紅注射液抗腦損傷作用機(jī)制

1.1 抗細(xì)胞凋亡 缺血性腦血管病是目前嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病之一，腦缺血損傷是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，其中再灌注損傷在腦缺血損傷中起著重要的作用。缺血性腦血管病發(fā)生后，常引起細(xì)胞毒性腦水腫，其機(jī)制為腦缺血后釋放大量的興奮性氨基酸,介導(dǎo)Na+、Ca2+、H2O大量?jī)?nèi)流,造成細(xì)胞毒性腦水腫并激發(fā)一系列瀑布樣病理生理過程，包括炎癥遞質(zhì)釋放，氧自由基生成，血管內(nèi)皮損傷等方面，繼而引起細(xì)胞膜及胞內(nèi)細(xì)胞器（線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等）受損，使細(xì)胞發(fā)生水腫并引起能量衰竭，從而引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞體凋亡，喪失其正常的神經(jīng)細(xì)胞功能[5]。神經(jīng)元凋亡在腦缺血再灌注繼發(fā)的神經(jīng)損傷的機(jī)制中起著重要的作用，因此通過抑制神經(jīng)元凋亡防治腦缺血再灌注繼發(fā)神經(jīng)元損傷成為研究抗腦損傷的熱點(diǎn)。范磊等[6]應(yīng)用線栓法建立大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞再灌注模型，觀察丹紅注射液對(duì)大鼠腦缺血再灌注后大腦皮質(zhì)缺血灶周圍區(qū)天門冬氨酸蛋白水解酶-3（Caspase-3）、生存蛋白（Survivin）的時(shí)相表達(dá)及對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用,其作用機(jī)制可能與丹紅注射液促進(jìn)Survivin的表達(dá),抑制Caspase-3表達(dá),減輕遲發(fā)性神經(jīng)元的凋亡有關(guān)。王彥平等[7]通過改良線栓法建立大鼠局灶性腦缺血再灌注模型，研究丹紅注射液對(duì)腦缺血再灌注后凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）表達(dá)及神經(jīng)元凋亡的影響，結(jié)果表明丹紅注射液可抑制AIF的表達(dá)，減少神經(jīng)元的凋亡，對(duì)大鼠腦缺血再灌注具有抗腦損傷作用。張紅等[8]體外培養(yǎng)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元，建立體外培養(yǎng)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元模擬缺血再灌注模型，應(yīng)用免疫組織化學(xué)、免疫熒光染色方法鑒定神經(jīng)元純度；流式細(xì)胞術(shù)（Annexin V）、PI雙標(biāo)檢測(cè)神經(jīng)元凋亡率及活性半胱天門冬酶 Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9 蛋白表達(dá)；蛋白質(zhì)印跡（Western-blot）免疫印跡分析法檢測(cè) Caspase-12、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 78（GRP78）、Bcl－2及細(xì)胞色素C蛋白的表達(dá)，進(jìn)而探討體外模擬缺血再灌注后大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制及丹紅注射液對(duì)其的干預(yù)作用，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與神經(jīng)元體外模擬缺血再灌注后細(xì)胞凋亡，丹紅注射液能抑制模擬缺血再灌注后細(xì)胞凋亡。吳旭青等[9]通過培養(yǎng)胎鼠原代神經(jīng)元，采用噻唑藍(lán)（MTT）法檢測(cè)細(xì)胞生存率，并測(cè)定乳酸胱氫酶（LDH）釋放率，建立N-甲基-D-天冬酸受體（NMDA）損傷模型，測(cè)定細(xì)胞生存率及LDH釋放率，并采用熒光染料色法（Hoechst）染色及原位末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記技術(shù)（TUNEL）檢測(cè)小劑量丹紅注射液干預(yù)組細(xì)胞凋亡情況，研究表明丹紅注射液可減輕NMDA誘導(dǎo)的體外神經(jīng)元損傷，抑制神經(jīng)元凋亡。

1.2 抗炎癥損傷 腦缺血再灌注時(shí)，在缺血灶局部存在大量炎癥因子，并且炎性細(xì)胞的激活、浸潤(rùn)及黏附分子的合成分泌呈一種相互增強(qiáng)相互促進(jìn)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，炎癥因子在腦缺血再灌注損傷早期的炎癥反應(yīng)中可能起重要促進(jìn)作用。丹紅注射液可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌,抑制炎性因子釋放。聞公靈等[10]通過探討丹紅注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達(dá)和白細(xì)胞浸潤(rùn)的影響，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液可以降低缺血再灌注腦組織ICAM-1及中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)的表達(dá)，提示丹紅注射液可能激活了機(jī)體的內(nèi)在保護(hù)作用，阻斷了腦缺血再灌注損傷時(shí)的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而發(fā)揮了保護(hù)作用。王天虎[11]通過觀察丹紅注射液對(duì)急性腦梗死患者血清炎癥因子水平的影響，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液能降低急性腦梗死患者血清超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）的水平，提示丹紅注射液具有一定的抗炎作用。宋春伶等[12]通過給予急性腦梗死患者0.9%生理鹽水250mL加丹紅注射液40 mL，每日1次，靜脈點(diǎn)滴，且在入院時(shí)及藥物治療后分別檢測(cè)血清白細(xì)胞介素－1（IL－1）、白細(xì)胞介素－6（IL－6）、TNF－α 的抗體水平，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液能夠很好地降低急性腦梗死患者血清 IL－1、IL－6、TNF－α 的表達(dá)，減輕腦梗死后炎癥反應(yīng)。董玉梅等[13]通過觀察60例急性腦梗死患者使用丹紅注射液治療前后TNF－α、IL-10和Hs-CRP水平的變化，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液治療后TNF-α、IL-10和Hs-CRP水平較治療前顯著降低，結(jié)果表明丹紅注射液能夠減少急性腦梗死炎癥細(xì)胞因子表達(dá)、改善腦血流灌注，從而保護(hù)腦神經(jīng)組織。

1.3 抗氧化應(yīng)激 缺血性腦血管病發(fā)生后會(huì)產(chǎn)生大量的氧自由基，而缺血再灌注后缺血缺氧導(dǎo)致強(qiáng)烈的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)是由氧自由基介導(dǎo)的，它可導(dǎo)致腦組織血流量進(jìn)一步減少、水腫加劇，并引起嚴(yán)重的神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能損傷甚至壞死，使神經(jīng)功能永久喪失。因此,自由基與脂質(zhì)過氧化損傷學(xué)說在缺血再灌注損傷發(fā)病機(jī)制中尤受重視。研究發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液可以提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，減少丙二醛（MDA）含量，從而減輕氧自由基對(duì)腦組織的毒害，并有效清除缺血再灌注后自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞繼發(fā)損傷[14]，并可以對(duì)抗脂質(zhì)過氧化損傷，穩(wěn)定生物膜，減輕細(xì)胞損傷，促進(jìn)損傷細(xì)胞的修復(fù)[15]。金波等[16]采用改良線拴法建立大腦中動(dòng)脈缺血2 h再灌注模型，通過觀察大鼠神經(jīng)行為變化，并測(cè)定腦梗死體積、腦組織含水量、MDA、單胺氧化酶（MAO）活性、SOD活性來研究丹紅注射液對(duì)腦缺血再灌注后神經(jīng)功能恢復(fù)及保護(hù)作用機(jī)制，研究表明丹紅注射液可提高SOD活性，減少M(fèi)DA含量，從而減輕氧自由基對(duì)腦組織的毒害，并能減小梗死體積，對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷有一定保護(hù)作用。辛勤等[17]通過觀察丹紅注射液對(duì)結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈方法復(fù)制急性實(shí)驗(yàn)性不完全性腦缺血模型大鼠腦指數(shù)、腦含水量、腦血管通透性及腦組織形態(tài)學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液具有擴(kuò)張腦動(dòng)脈，降低血管阻力，降低血液黏度，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，并能清除氧自由基，拮抗Ca2+內(nèi)流，改善酶活性，同時(shí)也可提高腦組織耐氧能力，對(duì)腦組織具有明顯的保護(hù)作用。韓永鵬等[18]采用線栓法建立大鼠腦缺血再灌注模型，觀察丹紅注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)功能評(píng)分、腦組織中一氧化氮合酶（NOS）、一氧化氮（NO）、SOD、MDA等的影響，研究發(fā)現(xiàn)丹紅注射液可顯著降低腦缺血再灌注大鼠的神經(jīng)功能評(píng)分，減輕腦組織損傷程度，并可以提高SOD活力，降低MDA和NO、NOS水平，具有明顯的抗腦損傷作用。

1.4 抗血小板聚集 丹紅注射液有較強(qiáng)的抗血小板聚集和降低血液黏滯度的作用。其藥理機(jī)制與以下幾方面有關(guān)：抑制血小板的活化，減少血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受體的激活，從而減少血小板聚集，有效改善腦血流[19]；抑制磷酸二酯酶，升高紅細(xì)胞、血小板環(huán)磷腺苷濃度，抑制血小板過度激活，減少血小板黏附、聚集，增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力；調(diào)整血漿血栓素 A2（TXA2/PGI2）平衡，顯著降低血漿血栓素B2（TXB2）水平，提高纖維蛋白的溶解活性，抑制血栓形成；興奮前列環(huán)素（PGI2）合成酶活性，擴(kuò)張腦血管,減輕血管收縮,改善微循環(huán)，防止腦微血管血栓形成，改善腦組織缺血缺氧[20]。周麗娟等[21]將60例短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者分為拜阿司匹林治療組和拜阿司匹林合用丹紅注射液組,觀察患者3個(gè)月內(nèi)、6個(gè)月內(nèi)TIA復(fù)發(fā)情況。結(jié)果表明丹紅注射液具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)的功效，與拜阿司匹林聯(lián)用可通過不同途徑發(fā)揮抗血小板聚集作用，對(duì)TIA療效明顯優(yōu)于單純使用拜阿司匹林。馮秀茹[22]通過對(duì)18例確診為血栓為主要表現(xiàn)的真性紅細(xì)胞增多癥患者在常規(guī)治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，依據(jù)血栓形成情況加用丹紅注射液、小劑量阿司匹林進(jìn)行治療，結(jié)果顯示以血栓為主要表現(xiàn)的真性紅細(xì)胞增多癥臨床緩解率及合并血栓治療的總有效率分別為83%和94.5%，表明聯(lián)合丹紅注射液治療以血栓為主要表現(xiàn)的真性紅細(xì)胞增多癥治療效果較好。逄錦晶等[23]通過探討丹紅注射液對(duì)急性腦梗死患者血漿D-二聚體和血小板聚集率的影響,發(fā)現(xiàn)丹紅注射液具有激活纖溶系統(tǒng),抑制血小板聚集作用，治療急性腦梗死療效確切,能明顯改善急性腦梗死的神經(jīng)功能缺損。付櫻等[24]以血小板最大聚集率、環(huán)狀動(dòng)靜脈血栓濕重、血栓形成抑制率、血液流變學(xué)等為指標(biāo)探討丹紅注射液治療心腦血管疾病的作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)丹紅注射液可顯著降低家兔血小板聚集率，改善急性血瘀模型大鼠血液流變學(xué)，抑制家兔血栓形成，減輕血栓濕重等作用，說明丹紅注射液具有顯著的抗凝抑栓作用。

1.5 促進(jìn)神經(jīng)再生 腦缺血再灌注繼發(fā)的神經(jīng)損傷會(huì)引發(fā)缺血區(qū)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的缺損和神經(jīng)元功能的喪失，并造成腦組織的不可逆損傷，如何在缺血再灌注早期促進(jìn)神經(jīng)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)元功能的恢復(fù)和再生成為近年來研究熱點(diǎn)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液在促進(jìn)軸突再生和突觸的修復(fù)和重建方面發(fā)揮著重要的作用。米秀娟等[25]采用線栓法制備SD大鼠局灶性大腦中動(dòng)脈閉塞模型，術(shù)后通過Longa評(píng)分及肌力變化評(píng)價(jià)神經(jīng)功能恢復(fù)情況,并在術(shù)后第14、28天應(yīng)用免疫熒光組織化學(xué)染色和反轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)（RT－PCR）檢測(cè)各組大鼠腦缺血周圍皮質(zhì)區(qū)生長(zhǎng)相關(guān)蛋白－43（GAP－43）蛋白和 mRNA 表達(dá)，結(jié)果表明丹紅注射液可上調(diào)大鼠腦缺血周圍皮質(zhì)區(qū)GAP-43蛋白和mRNA水平,促進(jìn)軸突再生,加速神經(jīng)功能恢復(fù),對(duì)腦缺血后神經(jīng)再生具有一定的促進(jìn)作用。譚來勛等[26]通過觀察大鼠腦梗死周邊區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞、突觸的運(yùn)動(dòng)功能的變化及相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液可使腦梗死大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖，加強(qiáng)突觸重建和功能修復(fù)，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖可能在其中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

1.6 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 缺血性腦血管疾病發(fā)生后，腦微血管通透性增加，大量蛋白隨之滲出微血管外產(chǎn)生血管源性腦水腫，病灶局部腦組織間液中Ca2+、H+、K+、腺苷的升高，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管活性因子如血漿內(nèi)皮素（ET）、TXA2，機(jī)體產(chǎn)生的炎癥遞質(zhì)共同導(dǎo)致血管進(jìn)一步收縮，血管阻力及血腦屏障（BBB）通透性增加，發(fā)生腦水腫、腦組織能量耗竭、興奮性氨基酸釋放等一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)加重腦損傷壞死，使神經(jīng)功能喪失[27]。丹紅注射液能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。滿永等[28]通過觀察低密度脂蛋白和無血清培養(yǎng)刺激下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧、NADPH氧化酶 4（NOX4）mRNA水平和細(xì)胞凋亡的變化，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液能夠有效抑制高脂及缺血狀態(tài)下NOX4 mRNA表達(dá)水平,從而抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生及細(xì)胞凋亡,對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞起到很好的保護(hù)作用。羅海明等[29]研究發(fā)現(xiàn)丹紅注射液具有明確的促血管新生作用且具有量效關(guān)系，作用機(jī)制可能是與其促血管內(nèi)皮分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子并有一定的量效關(guān)系有關(guān)。王少蘭等[30]通過觀察丹紅注射液治療急性腦梗死患者的臨床療效及對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液能抑制內(nèi)皮素的升高，并能提高一氧化氮的水平，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。

2 總結(jié)

綜上所述，丹紅注射液能夠從抗細(xì)胞凋亡、抗炎癥損傷、抗氧化應(yīng)激、抗血小板集聚、促進(jìn)神經(jīng)再生、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等多方面發(fā)揮抗腦損傷的作用，丹紅注射液在治療腦損傷性疾病方面具有廣闊的前景。隨著對(duì)丹紅注射液研究的深入和臨床應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，丹紅注射液在治療其他相關(guān)疾病方面也發(fā)揮著重要的作用。丹紅注射劑為中藥注射劑，具有毒副作用小、多因素交叉、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，有理由相信，加強(qiáng)對(duì)丹紅注射液的研究將有助于其他中藥注射劑的研究與開發(fā)，對(duì)中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展、提高臨床治療水平具有重要的意義。

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R285.5

A

1673－9043（2012）03－0183-04

2012-04-12）

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（30901922）。

300193 天津中醫(yī)藥大學(xué)

王 碩（1985-），男，碩士研究生，主要研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥治療心腦血管疾病。

*通訊作者：康立源。