李鵬旺，龐紀(jì)平，劉俊芳

(1.天津市醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，天津 300204;2.天津市公安交通管理局，天津 300010)

吡非尼酮(pirfenidone，PFD)一種廣譜的抗纖維化藥物，能夠防止和逆轉(zhuǎn)纖維化和瘢痕的形成。該品種是由日本鹽野義于2008年上市，用于治療特發(fā)性肺纖維化變性的新型藥物，目前為止國內(nèi)已有十幾家企業(yè)申報臨床研究。研究證實該藥在腎間質(zhì)纖維化、肝纖維化等纖維化疾病也有較好療效。目前該藥在國外還在進(jìn)行腎臟疾病(局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥)、肥厚性心肌病、成年人I型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、青少年I型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和叢狀神經(jīng)纖維瘤、糖尿病伴有腎臟疾病、子宮平滑肌瘤的Ⅱ期臨床研究等方面廣泛應(yīng)用。本文重點對近年來吡非尼酮的藥理學(xué)和疾病治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 藥理作用

研究證實PFD是一種有效的細(xì)胞因子抑制劑，通過調(diào)節(jié)或抑制某些因子，抑制成纖維細(xì)胞的生物學(xué)活性，減少細(xì)胞增殖和基質(zhì)膠原合成。同時，PFD還可抑制炎性介質(zhì)分泌、減少脂質(zhì)過氧化等，發(fā)揮其抗炎和抗氧化作用。

1.1 抑制膠原合成 成纖維細(xì)胞生長因子 (bFGF)、轉(zhuǎn)化生長因子 －β(transforming growth factor－β，TGF－β)、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)和金屬蛋白酶組織抑制劑1(TIMP－1)是與纖維化疾病有關(guān)、能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和生長、增加基質(zhì)膠原的合成以及阻止細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解的生長因子，在器官纖維化過程中存在不同程度的表達(dá)。研究顯示PFD能夠減少肺、腎等器官成纖維細(xì)胞bFGF、TGF–β、CTGF和TIMP－1的表達(dá)，并與膠原合成和基質(zhì)減少呈相關(guān)性［1－5］。

Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維的產(chǎn)生也與基質(zhì)膠原的合成密切相關(guān)。Salazar－Montes A等［3］建立總膽管結(jié)扎或四氯化碳中毒誘導(dǎo)大鼠肝硬變模型，研究PFD對于纖維變性因子的影響，結(jié)果顯示PFD在降低TGF－β表達(dá)的同時，還可減少αⅠ型膠原的產(chǎn)生。Nakayama S等［4］證實，PFD也可抑制肺纖維化模型Ⅰ型膠原的表達(dá)［4］。Gancedo M 等［6］評價 PFD 對纖維化變性的影響，結(jié)果PFD治療組與對照組相比，可使TGF－β和Ⅰ型膠原基因表達(dá)分別減少85%和60%。除此，PFD對于Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)也有抑制作用，可減少Ⅲ型膠原的合成［7］。

熱休克蛋白47(HSP47)與膠原蛋白的合成和分泌有關(guān)，是纖維化疾病發(fā)病的重要致病因素之一。Nakayama S等［4］評價了PFD對肺纖維細(xì)胞HSP47表達(dá)的影響，結(jié)果PFD可抑制肺成纖維細(xì)胞HSP47的表達(dá)，使得肺成纖維細(xì)胞的膠原合成減少，抑制肺纖維化。

血小板衍化生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)廣泛存在于支氣管肺泡中，與前膠原α1和TGF－mRNA的表達(dá)增多相關(guān)。Hirano A等［8］研究了PFD對于應(yīng)激引起的高氣道反應(yīng)性的影響，結(jié)果PFD可顯著減少支氣管肺泡灌洗液PDGF的濃度，進(jìn)而抑制細(xì)胞的增殖、膠原的合成和肺臟收縮成分的增加，提示PFD可通過抑制PDGF來發(fā)揮其抗纖維化效應(yīng)。

1.2 抗炎作用 研究證實，PFD可不同程度地抑制炎性介質(zhì)發(fā)揮其抗炎作用。當(dāng)炎癥因子在肺內(nèi)過度表達(dá)就會加劇炎癥反應(yīng)，使得肺泡壁增厚，降低肺泡功能，最終發(fā)生纖維化。Oku H等［9］比較PFD和潑尼松對于博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型的抗纖維化作用，結(jié)果兩者均抑制了博來霉素誘導(dǎo)的肺β白介素1(β－IL－1)、IL－6、IL－12p40和單核細(xì)胞趨化蛋白 1(MCP－1)的增加。此外，PFD還阻止了肺干擾素－γ(interferon－γ，IFN–γ)濃度的降低，抑制了肺基質(zhì)細(xì)胞衍化因子α－(SDF)－1和白介素18的增加。Hirano A等［8］觀察到PFD除了可抑制PDGF生成外，還可阻止嗜酸性細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的蓄積，降低支氣管肺泡灌洗液中IL－4，IL－5和IL－13的濃度，具有明顯的抗炎作用［8］。

腫瘤壞死因子 －α(Tumor necrosis factor－α，TNF－α)是由抗原激活細(xì)胞分泌和釋放，其與引起細(xì)胞外基質(zhì)積聚的急性炎癥有關(guān)。研究證實，PFD可明顯抑制細(xì)胞相關(guān)的TNF－α和IFN–γ的分泌［10－11］。

各項研究證明，PFD主要通過抑制炎性介質(zhì)的表達(dá)、降低血管通透性、減少中性粒細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的集聚等來發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而阻止或減緩臟器組織的纖維化程度。

1.3 抗氧化作用 研究證實，PFD主要通過清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化和減輕氧化應(yīng)激來發(fā)揮其抗氧化效應(yīng)［12］。Wang F等［11］觀察了PFD 對于D －半乳糖胺和脂多糖誘導(dǎo)的大鼠急性肝損害的保護(hù)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用PFD后，丙二醛MDA(脂質(zhì)過氧化過程中的產(chǎn)物之一)、誘生型一氧化氮合酶基因(iNOS)和NO的濃度下降，并呈現(xiàn)劑量依賴性;同時還減少了丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)的濃度，改善了肝臟的組織病理學(xué)變化。

Salazar－Montes A等［13］研究發(fā)現(xiàn) PFD可使得肝硬變模型中超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶和iNOS表達(dá)大幅度下降，同時可使核因子kappa B結(jié)合活性下降;除此，超氧化物歧化酶和過氧化氫酶本身的活性也下降;而且，亞硝酸鹽和MDA的濃度也降低，可見PFD具有較強(qiáng)的抗氧化活性。

Mitani Y等［14］還評價了PFD和PFD－鐵復(fù)合物的超氧化物清除活性，顯示兩者均可通過減少超氧化物釋放的數(shù)量來發(fā)揮抗氧化活性。

2 疾病治療進(jìn)展

2.1 特發(fā)性肺纖維化變性 特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種原因不明、預(yù)后不良、病死率高的慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病。而PFD是一種抗炎、抗纖維化制劑，可用于IPF的治療。目前該品種已在國外上市，用于IPF的治療。在不同地區(qū)的多項臨床研究已經(jīng)證實PFD可以阻止IPF的進(jìn)展，具有較好的安全性和耐受性，最常見的不良反應(yīng)是光敏感性和厭食癥［15－17］。

2.2 肝纖維化 國內(nèi)外多項臨床前研究已經(jīng)證實，PFD可抑制肝組織的纖維化，具有很好的肝臟保護(hù)作用［3，11，13，18－20］。Amendariz – Borunda［21］應(yīng)用 PFD 治療丙型肝炎肝硬化15例小樣本臨床研究，療程12周，治療后，53.3%患者肝臟炎癥指數(shù)改善，30%Ishak肝纖維化分期降低，60%患者脂肪變性好轉(zhuǎn)。目前尚未大規(guī)模臨床試驗報道，尚需進(jìn)一步證實其有效性和安全性。

2.3 腎纖維化疾病 Cho ME等［22］進(jìn)行了一項開放性臨床試驗評價PFD在局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥的有效性和安全性，結(jié)果顯示PFD不僅可明顯改善腎小球濾過率，而且安全性相對較高，可用于慢性進(jìn)展性腎臟疾病的治療。目前雖然有許多臨床前研究和少部分臨床研究證實，PFD可用于腎纖維化的治療，但是尚未在人體進(jìn)行大規(guī)模的系統(tǒng)臨床研究來評價PFD對各種人群的安全有效性，未來需要開展更多的試驗研究來評估其療效和安全性［23］。

2.4 多發(fā)性硬化癥 多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫有關(guān)的炎癥及脫髓鞘疾病。與之有關(guān)的免疫因素是星狀細(xì)胞、膠細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的活化和淋巴細(xì)胞的增加，而PFD具有抑制細(xì)胞活化的特性。

Walker JE等［24］在一項隨機(jī)、雙盲、對照的II期臨床試驗中考查了PFD對MS的療效，結(jié)果與基線相比，PFD治療組明顯改善了SNRS評分，而安慰劑組沒有明顯改善。PFD組與安慰劑組相比還明顯降低了MS的復(fù)發(fā)率。此外，PFD對于膀胱功能障礙也有明顯改善。該項研究證實PFD在治療MS方面具有一定前景。

目前臨床上主要用于治療MS的制劑均是胃腸外給藥，如最早上市的干擾素β－1b，而PFD可以口服給藥，能夠改善病人用藥的順應(yīng)性，臨床研究顯示PFD在治療MS方面有較好的有效性和安全性［25］。

2.5 心肌組織纖維化 心血管疾病如高血壓、心肌病和房顫均可導(dǎo)致心肌組織纖維化，進(jìn)而使疾病惡化或發(fā)展。Van Erp C等［26］證實長期服用PFD治療進(jìn)行性假肥大性肌營養(yǎng)不良所導(dǎo)致的心肌病，可抑制心肌纖維化，改善心臟功能。Lee KW等［27］還考查了PFD對于心衰的影響，顯示PFD通過抑制纖維變性來減少心肌重塑和房顫的發(fā)生。

2.6 腫瘤性疾病

2.6.1 神經(jīng)纖維瘤 臨床前研究顯示，PFD可抑制神經(jīng)纖維瘤的生長，同時沒有毒性［28］。Babovic 等［29］進(jìn)行了PFD治療兒童多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和叢狀神經(jīng)纖維瘤的I期臨床試驗，探索了臨床用藥的劑量和安全范圍。還針對24名1型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病人進(jìn)行了II期臨床研究，結(jié)果顯示4名病人腫瘤體積縮小15%以上，3 名惡化，17 名保持穩(wěn)定［30］。

2.6.2 子宮平滑肌瘤 子宮平滑肌瘤主要特征是細(xì)胞增殖和組織的纖維化，Byung－Seok Lee等［31］考查了PFD對子宮肌瘤平滑肌細(xì)胞的增殖和膠原表達(dá)的影響，結(jié)果顯示PFD可以抑制子宮肌層和子宮肌瘤細(xì)胞的增殖，減少Ⅰ型和Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)，并呈劑量依賴性。研究證實PFD可用于子宮平滑肌瘤的治療。

2.6.3 惡性膠質(zhì)瘤 Burghardt I等［32］研究了PFD對惡性膠質(zhì)瘤的影響，結(jié)果顯示其通過抑制TGF－β的表達(dá)來發(fā)揮抑瘤作用。

2.7 器官移植后纖維化的預(yù)防 器官移植失敗最常見的原因是器官組織發(fā)生炎癥并纖維化，PFD是具有抗炎活性的抗纖維化制劑，可以作為器官移植的輔助治療手段，在臨床移植術(shù)方面具有潛在價值［33，34］。

2.8 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 Pesce E等［35］進(jìn)行了一項雙盲實驗比較PFD與羥基保泰松在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗風(fēng)濕效應(yīng)，數(shù)據(jù)顯示PFD在緩解關(guān)節(jié)炎疼痛方面比羥基保泰松更有效。提示PFD可作為一種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的新型手段。

3 展望

綜上所述，有充分證據(jù)證實吡非尼酮具有抑制膠原合成、抗炎及抗氧化作用等，作為特發(fā)性肺纖維化治療藥在國外上市具有非常重要的意義，為該類疾病的治療提供了一種新的治療藥。目前該藥在國內(nèi)處于臨床研究階段，已有6家醫(yī)療機(jī)構(gòu)獲批進(jìn)行臨床研究，這將為中國人應(yīng)用該藥提供更多的臨床數(shù)據(jù)支持。此外，初步研究還顯示，吡非尼酮對于肺纖維化、肝纖維化等纖維化疾病，惡性腫瘤和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療，以及器官移植纖維化的預(yù)防提供了一種非常具有開發(fā)潛力的新藥，但尚需足夠的臨床前數(shù)據(jù)和大規(guī)模臨床研究的支持。

1 Bhatt N，Baran C P，Allen J，et al.Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis.Curr Opin Pharmacol，2006，6(3):284

2 Oku H，Shimizu T，Kawabata T，et al.Antifibrotic action of pirfenidone and prednisolone:different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin－induced murine pulmonary fibrosis.Eur JPharmacol，2008，590(1 －3):400

3 Salazar－Montes A，Ruiz－ Corro L，López－ Reyes A，et al.Potent antioxidant role of pirfenidone in experimental cirrhosis.Eur JPharmacol，2008，595(1 －3):69

4 Nakayama S，Mukae H，Sakamoto N，et al.Pirfenidone inhibits the expression of HSP47 in TGF－beta 1－stimulated human lung fibroblasts.Life Sci，2008，82(3 －4):210

5 Tian X L，YaoW，Guo Z J，etal.Low dose pirfenidone suppresses transforming growth factor beta－1 and tissue inhibitor ofmetalloproteinase－1，and protects rats from lung fibrosis induced by bleomycina.Chin Med Sci J，2006，21(3):145

6 Gancedo M，Ruiz－Corro L，Salazar－ Montes A，et al.Pirfenidone prevents capsular contracture after mammary implantation.Aesthetic Plast Surg，2008，32(1):32

7 Brook N R，Waller JR，Bicknell G R，et al.The novel antifibrotic agent pirfenidone attenuates the profibrotic environment generated by calcineurin inhibitors in the rat salt － depletion model.Transplant Proc，2005，37(1):130

8 Hirano A，Kanehiro A，Ono K，et al.Pirfenidone modulates airway responsiveness，inflammation，and remodeling after repeated challenge.Am JRespir Cell Mol Biol，2006，35(3):366

9 Oku H，Shimizu T，Kawabata T，et al.Antifibrotic action of pirfenidone and prednisolone:different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin－induced murine pulmonary fibrosis.Eur JPharmacol，2008，590(1 －3):400

10 Grattendick K J，Nakashima JM，F(xiàn)eng L，et al.Effects of three anti－TNF － alpha drugs:etanercept，infliximab and pirfenidone on release of TNF－alpha in medium and TNF－alpha associated with the cell in vitro.Int Immunopharmacol，2008，8(5):679

11 Wang F，Wen T，Chen X Y，et al.Protective effects of pirfenidone on D－galactosamine and lipopolysaccharide－induced acute hepatotoxicity in rats.Inflamm Res，2008，57(4):183

12 Maher TM.Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis.Drugs Today(Barc)，2010 ，46(7):473

13 Salazar－Montes A，Ruiz－ Corro L，López－ Reyes A，et al.Potent antioxidant role of pirfenidone in experimental cirrhosis.Eur JPharmacol，2008，595(1 －3):69

14 Mitani Y，Sato K，Muramoto Y，et al.Superoxide scavenging activity of pirfenidone－ iron complex.Biochem Biophys Res Commun，2008，372(1):19

15 Taniguchi H，Ebina M，Kondoh Y，et al.Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis.Eur Respir J，2010，35(4):821

16 Tokura T，Oku H，Tsukamoto Y.Pharmacological properties and clinical effects of the antifibrotic agent pirfenidone(Pirespa)for treatmentof idiopathic pulmonary fibrosis.Nippon Yakurigaku Zasshi，2009，134(2):97

17 Azuma A.Pirfenidone:antifibrotic agent for idiopathic pulmonary fibrosis.Expert Rev Respir Med，2010，4(3):301

18 Armendáriz－ Borunda J，Rincón A R，Mun～oz － Valle JF，et al.Fibrogenic polymorphisms(TGF－beta，PAI－1，AT)in Mexican patients with established liver fibrosis.Potential correlation with pirfenidone treatment.J Investig Med，2008，56(7):944

19 Zhao X Y，Zeng X，Li X M，et al.Pirfenidone inhibits carbon tetrachloride－ and albumin complex－induced liver fibrosis in rodents by preventing activation of hepatic stellate cells.Clin Exp Pharmacol Physiol，2009，36(10):963

20 Grizzi F.Pirfenidone:a potential therapeutic option in the treatment of liver fibrosis.Clin Exp Pharmacol Physiol，2009，36(10):961

21 Armendáriz－ Borunda J，Islas－ CarbajalM C，Meza － García E，etal.A pilot study in patients with established advanced liver fibrosis using pirfenidone.Gut，2006，55(11):1663

22 Cho M E，Smith D C，Branton M H，et al.Pirfenidone slows renal function decline in patients with focal segmental glomerulosclerosis.Clin J Am Soc Nephrol，2007，2(5):906

23 Cho M E，Kopp JB.Pirfenidone:an anti－fibrotic therapy for progressive kidney disease.Expert Opin Investig Drugs，2010，19(2):275

24 Walker JE，Giri SN，Margolin SB.A double－blind，randomized，controlled study of oral pirfenidone for treatment of secondary progressive multiple sclerosis.Mult Scler，2005，11(2):149

25 Burton JM，O＇Connor P.Novel oral agents formultiple sclerosis.Curr Neurol Neurosci Rep，2007，7(3):223

26 Van Erp C，Irwin N G，Hoey A J.Long－term administration of pirfenidone improves cardiac function in mdx mice.Muscle Nerve，2006，34(3):327

27 Lee K W，Everett T H，Rahmutula D，etal.Pirfenidone prevents the development of a vulnerable substrate for atrial fibrillation in a caninemodel of heart failure.Circulation，2006，114(16):1703

28 Babovic－Vuksanovic D，Petrovic L，Knudsen BE，etal.Survival of Human Neurofibroma in ImmunodeficientMice and Initial Results of Therapy With Pirfenidone.JBiomed Biotechnol，2004，(2):79

29 Babovic－ Vuksanovic D，Widemann B C，Dombi E，et al.Phase I trial of pirfenidone in children with neurofibromatosis1 and plexiform neurofibromas.Pediatr Neurol，2007 ，36(5):293

30 Babovic－ Vuksanovic D，Ballman K，Michels V，et al.Phase II trial of pirfenidone in adults with neurofibromatosis type 1.Neurology，2006，67(10):1860

31 Lee B S，Margolin SB，Nowak R A.Pirfenidone:A Novel Pharmacological Agent That Inhibits Leiomyoma Cell Proliferation and Collagen Production.JClin Endocrinol Metab，1998，83(1):219

32 Burghardt I，Tritschler F，Opitz C A，et al.Pirfenidone inhibits TGF －beta expression in malignant glioma cells.Biochem Biophys Res Commun，2007，354(2):542

33 Dosanjh A.Pirfenidone:anti－fibrotic agent with a potential therapeutic role in the management of transplantation patients.Eur J Pharmacol，2006，536(3):219

34 Dosanjh A.Pirfenidone:a novel potential therapeutic agent in themanagement of chronic allograft rejection.Transplant Proc，2007，39(7):2153

35 Pesce E，Struma E，Giri SN，etal.Antirheumatic effectof pirfenidone in a double blind clinical pilot trial in humans.Res Commun Mol Pathol Pharmacol，2004，(39):115