劉 鵬，王德寶，張鳳梅，陳穎穎

糖尿病腎病 (DN)是糖尿病主要微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)生和發(fā)展與大動脈硬化程度密切相關(guān)［1］。研究證實(shí)高同型半胱氨酸 (Hcy)血癥與動脈粥樣硬化 (AS)的關(guān)系密切，被認(rèn)為是血管性疾病的獨(dú)立危險因素［2］。同時研究發(fā)現(xiàn)高Hcy與DN有明顯的相關(guān)性［3］。頸動脈內(nèi)膜中層厚度 (IMT)增厚是AS的早期標(biāo)志，亦與大血管病變的發(fā)生密切相關(guān)。本研究通過觀察替米沙坦治療早期DN患者尿清蛋白排泄率(UAER)、血漿Hcy水平及頸動脈IMT的變化，探討三者與糖尿病腎臟病變的關(guān)系以及替米沙坦治療DN的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):早期2型DN患者，符合1999年世界衛(wèi)生組織 (WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和Mogenson DN診斷與分期標(biāo)準(zhǔn);血糖控制良好且病情穩(wěn)定;UAER為20～200 μg/min;近2個月未服用葉酸、維生素B12、維生素B6、利尿劑、卡馬西平等影響Hcy的藥物;不伴有甲狀腺功能障礙、低蛋白血癥、其他泌尿系統(tǒng)疾病及肝臟疾病等影響Hcy代謝的疾病;從未服用過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 (ACEI)及血管緊張素受體阻滯劑 (ARB)。排除標(biāo)準(zhǔn):原發(fā)性腎臟疾病;伴有高血壓、嚴(yán)重血脂紊亂、糖尿病急性代謝紊亂、嚴(yán)重心腦疾病者。

1.2 一般資料 選取2010年10月—2011年4月我院內(nèi)分泌科住院及門診早期2型DN患者60例，其中男33例，女27例;年齡 (53.2±8.6)歲。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為常規(guī)治療組和替米沙坦組，各30例。常規(guī)治療組中，男16例，女14例;平均年齡 (52.8±8.9)歲;糖尿病病程 (8.9±3.3)年。替米沙坦組中，男17例，女13例;平均年齡 (53.5±8.6)歲;糖尿病病程 (8.9±3.4)年。兩組患者性別構(gòu)成、年齡、病程間有均衡性。

1.3 方法 常規(guī)治療組患者給予糖尿病教育、飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動、皮下注射胰島素，同時給予優(yōu)質(zhì)低蛋白(0.8 g·kg－1·d－1)飲食，空腹血糖 (FPG) ＜7.0 mmol/L，餐后2 h血糖 (2 hPG)7.8～11.1 mmol/L。替米沙坦組在上述治療基礎(chǔ)上加用替米沙坦 (銳坦，河南潤弘制藥有限公司生產(chǎn))40 mg，1次/d。要求整個研究過程中，患者血糖、血壓、血脂保持穩(wěn)定。常規(guī)隨訪為1次/4周，療程為24周。

1.4 觀察指標(biāo) 所有患者在治療前后行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，測量身高、體質(zhì)量、血壓;采空腹靜脈血測定血糖、糖化血紅蛋白 (HbA1c)、空腹胰島素 (FINS)、血脂及血漿Hcy水平。頸動脈超聲波檢查:受試者平臥，采用美國HP5500型超聲診斷儀 (頻率7.5～10.0 MHz)，由專人操作，取雙側(cè)頸總動脈遠(yuǎn)端頸內(nèi)動脈頸外動脈分叉下方1.0 cm處分別測量3次，取其平均值即為頸總動脈IMT。UAER=24 h尿清蛋白總量/(60 min×24 h)，采用放射免疫法測定24 h尿清蛋白總量。胰島素抵抗指數(shù) (HOMA－IR) =FPG×FINS/22.5。血漿Hcy采用放射免疫法測定，試劑盒由北京康肽生物科技公司生產(chǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以 ()表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。影響因素分析采用相關(guān)分析和多元線性回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后觀察指標(biāo)的變化 兩組DN患者治療前各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。常規(guī)治療組治療24周后，BMI、FPG、2 hPG、HbA1c、HOMAIR、血脂、血壓、UAER、血漿Hcy及頸動脈IMT與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);而替米沙坦組治療后FPG、HOMA－IR、總膽固醇 (TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)、UAER、血漿Hcy及頸動脈IMT均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

治療后替米沙坦組 FPG、HOMA－IR、TC、LDL－C、UAER及血漿Hcy水平均顯著低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。雖然兩組患者治療后頸動脈IMT間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，但替米沙坦組在降低頸動脈IMT方面顯示了更為有效的趨勢 (見表1)。

表1 兩組DN患者治療前后觀察指標(biāo)的變化 ()Table 1 Comparison of the changes of indexes between two groups before and after treatment

表1 兩組DN患者治療前后觀察指標(biāo)的變化 ()Table 1 Comparison of the changes of indexes between two groups before and after treatment

注:BMI=體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)PG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，HOMA－IR=胰島素抵抗指數(shù)，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，UAER=尿清蛋白排泄率，Hcy=同型半胱氨酸，IMT=內(nèi)膜中層厚度;與組內(nèi)治療前比較，*P＜0.01，▲P＜0.05;1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù) BMI(kg/m2)治療前治療后常規(guī)治療組 30 25.5±1.2 25.3±1.3 5.89±0.73 5.87±0.53治療后FPG(mmol/L)治療前 治療后2 hPG(mmol/L)治療前 治療后HbA1c(%)治療前9.57±1.28 9.32±1.34 6.96±0.51 6.89±0.48替米沙坦組 30 25.5±1.3 25.2±1.2 5.92±0.60 5.54±0.47* 9.59±1.30 9.05±1.22 7.00±0.47 6.75±0.39 t 值治療后常規(guī)治療組 3.71±0.89 3.60±0.87 2.10±0.33 1.98±0.56 5.07±0.57 4.90±0.54 2.73±0.44 2.56±0.39－0.236 －0.418 0.173 －2.565 0.102 －0.375 0.289 －0.524 P值 0.814 0.678 0.863 0.013 0.921 0.721 0.773 0.547組別 HOMA－IR治療前 治療后TG(mmol/L)治療前 治療后TC(mmol/L)治療前 治療后LDL－C(mmol/L)治療前 治療后HDL－C(mmol/L)治療前1.00±0.19 1.04±0.18替米沙坦組 3.72±0.86 3.17±0.66* 2.03±0.40 1.87±0.39 5.05±0.49 4.58±0.44* 2.70±0.39 2.38±0.33* 1.00±0.17 1.04±0.16 t 0.038 －2.166 －0.648 －0.908 －0.107 －2.528 －0.2值治療后常規(guī)治療組 128±8 127±7 78±8 77±7 109±42 98±38 14.8±2.8 14.4±2.8 0.98±0.29 0.92±0.26 25 －2.225 0.028 0.170 P值 0.970 0.034 0.520 0.368 0.915 0.014 0.823 0.030 0.977 0.970組別 SBP(mm Hg)治療前 治療后DBP(mm Hg)治療前 治療后UAER(mg/L)治療前 治療后Hcy(μmol/L)治療前 治療后頸動脈IMT(mm)治療前替米沙坦組 128±10 124±9 79±6 76±6 109±41 61±26* 14.8±2.8 11.7±2.9* 0.99±0.24 0.88±0.20▲t 值 －0.113 －1.550 0.281 －0.469 0.180 －4.372 0.051 0.001 0.897 0.465－3.645 0.131 －0.736 P值 0.910 0.127 0.780 0.641 0.897 0.000 0.960

2.2 相關(guān)分析 相關(guān)分析顯示，UAER與Hcy、頸動脈IMT、HOMA－IR、病程、LDL－C、TC呈正相關(guān) (r值分別為0.714、0.675、0.645、0.725、0.478和0.291，P均 ＜0.01)。Hcy與HOMA－IR、病程、LDL－C呈正相關(guān) (r值分別為0.607、0.653和0.385，P均 ＜0.01)。頸動脈 IMT與 HOMA－IR、病程、LDL－C、TC呈正相關(guān) (r值分別為 0.592、0.685、0.480和0.300，P均＜0.01)。

2.3 多元線性回歸分析 以UAER為因變量，年齡、病程、BMI、血糖、HbA1c、HOMA－IR、血脂、血壓、Hcy、頸動脈IMT為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果顯示UAER與Hcy(β=0.383，P＜0.01)、病程 (β=0.340，P＜0.01)、頸動脈IMT(β=0.224，P＜0.01) 及HOMA－IR(β=0.201，P＜0.01)有線性回歸關(guān)系。

以頸動脈 IMT為因變量，年齡、病程、BMI、血糖、HbA1c、HOMA－IR、血脂、血壓、Hcy為自變量，結(jié)果顯示頸動脈IMT與Hcy(β=0.335，P＜0.01)、病程 (β=0.351，P＜0.01)、HOMA－IR(β=0.223，P＜0.05) 及 LDL－C(β=0.211，P＜0.05)有線性回歸關(guān)系。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，UAER與頸動脈IMT呈正相關(guān)，即使在校正了年齡、病程、BMI、血糖、血脂、血壓等因素的情況下，其相關(guān)性仍然存在，進(jìn)一步證實(shí)了糖尿病微血管病變與大血管并發(fā)癥關(guān)系密切，但具體機(jī)制尚不清楚。研究認(rèn)為高血糖、高血脂、胰島素抵抗等可使全身性血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，這是微量清蛋白尿和大血管病變的共同潛在因素。目前已有研究證實(shí)UAER增高的2型糖尿病患者存在全身廣泛的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂不僅存在于腎臟的微血管，也存在于全身的大血管［4］。血漿蛋白可通過受損的內(nèi)皮細(xì)胞滲透至內(nèi)膜下，促進(jìn)AS的發(fā)生、發(fā)展［5］。

Hcy是一種反應(yīng)性血管損傷性氨基酸，可直接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管功能異常。許多研究顯示，高Hcy血癥與AS及DN的發(fā)生發(fā)展均具有密切的關(guān)系［2－3］。Hcy導(dǎo)致AS的機(jī)制可能與其損害內(nèi)皮依賴性舒張功能和抗凝及纖溶功能、影響內(nèi)皮黏附功能、通過絲裂原活化蛋白激酶途徑刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖等機(jī)制有關(guān)。同時Hcy與高血糖、糖基化終產(chǎn)物等因素協(xié)同作用加劇血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，造成腎微循環(huán)障礙，蛋白濾過異常出現(xiàn)蛋白尿的同時也會因腎小管Hcy代謝異常導(dǎo)致Hcy增高。增高的Hcy又可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加重微量清蛋白尿，從而形成惡性循環(huán)。因此，最近有學(xué)者提出Hcy水平升高可作為腎損害標(biāo)志物的說法［6］。

替米沙坦作為一類血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)受體阻滯劑，可選擇性阻斷AngⅡ與AngⅡ受體1(AT1)的結(jié)合。本研究結(jié)果顯示，替米沙坦能顯著降低早期DN患者的血糖和血脂，顯著改善胰島素抵抗，考慮與其具有選擇性過氧化物酶增殖體活化受體γ(PPARγ)激動劑的功能有關(guān)［7］。相關(guān)分析顯示，UAER與Hcy、頸動脈IMT呈正相關(guān)，即使在校正了年齡、病程、BMI、血糖、血脂、血壓等因素的情況下，其相關(guān)性仍然存在，提示Hcy水平及頸動脈IMT可以反映腎臟損害的程度。李劍波等［8］研究顯示血漿Hcy水平對于2型糖尿病早期腎病患者具有獨(dú)立預(yù)測意義。王國萍等［9］研究發(fā)現(xiàn)，早期DN患者頸動脈IMT的增厚預(yù)示其糖尿病臨床腎病發(fā)生的風(fēng)險明顯增加，證明頸動脈IMT是促進(jìn)2型DN進(jìn)展的極強(qiáng)的危險因素。本研究還發(fā)現(xiàn)替米沙坦在不影響血壓的情況下能顯著降低早期DN患者血清Hcy水平、頸動脈IMT及UAER，具有獨(dú)立于降壓之外的腎臟保護(hù)作用，并能延緩AS進(jìn)展。已有動物實(shí)驗(yàn)提示替米沙坦可通過減少纖溶酶原激活物抑制物－1(PAI－1)表達(dá)而降低大鼠血漿Hcy水平，減少尿蛋白，保護(hù)腎功能［10］。本研究相關(guān)分析顯示Hcy與頸動脈IMT呈正相關(guān)，多元線性回歸分析顯示頸動脈IMT與Hcy有線性回歸關(guān)系，推測替米沙坦可能通過降低血漿Hcy水平，減輕Hcy對血管內(nèi)皮的毒副作用，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)局部血運(yùn)，改善局部缺血缺氧，減輕血管局部炎癥反應(yīng)等機(jī)制降低頸動脈IMT，延緩AS進(jìn)展，從而降低UAER，保護(hù)腎臟功能。詳細(xì)機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

1 Kimoto E，Shoji T，Shinohara K，et al.Regional arterial stiffness in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease［J］ .J Am Soc Nephrol，2006，17:2245 －2252.

2 王立忠，尚小明，李燕.同型半胱氨酸對頸動脈平滑肌細(xì)胞增殖和氧化及基質(zhì)金屬蛋白酶－9表達(dá)的影響［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(10):3298－3301.

3 Herrmann W，Schorr H，Obeid R，et al.Disturbed homocysteine and methionine cycle intermediates S－adenosylhomocysteine and S－adenosylmethionine are related to degree of renal insufficiency in type 2 diabetes［J］.Clin Chem，2005，51(5):891－897.

4 Schalkwijk CG，Stehouwer CD.Vascular complication in diabetes mellitus:the role of endothelial dysfunction ［J］ .Clin Sci(Lond)，2005，109(2):143－159.

5 Adamikova A，Kojecky V，Rybka J，et al.Levels of adhesion molecules bear a relationship to triglyceride levels in type 2 diabetic subjects with proven silent ischemia［J］ .Int Angiol，2008，27(4):307 －312.

6 Potter K，Hankey GJ，Green DJ，et al.Homocysteine or renal impairment:which is the real cardiovascular risk factor?［J］ .Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28(6):1158.

7 Kurtz TW，Pravenec M.Antidiabetic mechanisms of angiotensin－converting enzyme inhibitors and angiotensin Ⅱ receptor antagonists:beyond the renin －angiotensin system ［J］ .J Hypertens，2004，22(12):2253.

8 李劍波，成玉澤，戴慶，等.血漿同型半胱氨酸水平對于2型糖尿病早期腎病的獨(dú)立預(yù)測意義［J］.中華臨床醫(yī)師雜志 (電子版)，2010，4(5):574－577.

9 王國萍，杜群，王國君，等.糖尿病腎病與頸動脈內(nèi)膜中層厚度相關(guān)性研究［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2009，25(2):172－173.

10 萬紅松，施克傳，劉愛軍，等.川芎嗪聯(lián)合替米沙坦治療早期糖尿病腎病的療效觀察 ［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2009，12(12):2230.