唐瑞康

左卡尼汀(levo-carnitine)又稱左旋肉毒堿，屬維生素類生理活性物質(zhì)，是哺乳動(dòng)物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)?；瘜W(xué)名稱：（R）一3一羧基一2一羥基一N，N，N一三甲基一1一丙胺氫氧化物。早在1905年，俄國的Gulewitsch和Krimberg就從牛肉漬汁中發(fā)現(xiàn)了肉毒堿。1927年，Tomita和Sendju確定了化學(xué)結(jié)構(gòu)。1958年，F(xiàn)ritz發(fā)現(xiàn)左旋肉毒堿能促進(jìn)線粒體對(duì)脂肪的代謝速率，并明確了左旋肉毒堿在脂肪氧化中的基本作用，揭示了它是人體必需營養(yǎng)物質(zhì)。左卡尼汀早期在臨床上較廣泛用于血液透析后肉堿缺乏癥的治療，隨著近年來對(duì)其藥理作用研究的不斷進(jìn)展，左卡尼汀在心血管疾病方面的應(yīng)用也日趨廣泛，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)綜述如下。

1 左卡尼汀的藥理作用

左卡尼汀是哺乳動(dòng)物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是促進(jìn)脂類代謝。在缺血、缺氧時(shí)，脂酰-CoA堆積，線粒體內(nèi)的長鏈脂?？嵬∫捕逊e，游離卡尼汀因大量消耗而降低。缺血、缺氧導(dǎo)致ATP水平下降，細(xì)胞膜和亞細(xì)胞膜通透性升高，堆積的脂酰CoA可致膜結(jié)構(gòu)改變，膜相崩解而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。另外，缺氧時(shí)以糖無氧酵解為主，脂肪酸等堆積導(dǎo)致酸中毒，離子紊亂，細(xì)胞自溶死亡。足夠量的游離卡尼汀可以使堆積的脂酰-CoA進(jìn)入線粒體內(nèi)，減少其對(duì)腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶的抑制，使氧化磷酸化得以順利進(jìn)行。對(duì)于各種組織缺氧缺血，左卡尼汀通過增加能量產(chǎn)生而提高組織器官的供能。左卡尼汀其他功能有：中等長鏈脂肪酸的氧化作用；脂肪酸過氧化物酶的氧化作用；對(duì)結(jié)合性輔酶A和游離輔酶A二者比率的緩沖作用；從酮類物質(zhì)、丙酮酸、氨基酸（包括支鏈氨基酸）中產(chǎn)生能量，去除過高輔酶A的毒性，調(diào)節(jié)血中氨濃度。

左卡尼汀的生物半衰期為2～15h，其排泄途徑取決于給藥的途徑，靜脈注射12h內(nèi)從尿中回收大約70%，24h內(nèi)大約80%，口服給藥，尿中回收10%。

2 左卡尼汀對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用

正常情況下，心肌能量代謝最重要的方式是有氧代謝。心肌的耗能過程是利用三磷酸腺苷(ATP)供能，能量總需量的60%～80%由游離脂肪酸(FFA)進(jìn)行β-氧化所提供。脂肪酸氧化前必須活化，活化是在胞液中進(jìn)行的，而催化脂肪酸氧化的酶系存在于線粒體的基質(zhì)內(nèi)，因此活化的酯酰輔酶A必須進(jìn)入線粒體才能代謝?，F(xiàn)已證明，長鏈酯酰輔酶A不能直接透過線粒體內(nèi)膜，它進(jìn)入線粒體的過程需要肉堿的參與。當(dāng)心肌細(xì)胞缺血缺氧后，其氧化磷酸化功能下降，脂酰-CoA堆積，線粒體內(nèi)的長鏈脂酰卡尼汀也堆積，游離卡尼汀因大量消耗而降低[1]。而足量的游離卡尼汀既可使堆積的脂酰-CoA進(jìn)入線粒體內(nèi)，減少其對(duì)腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶的抑制，使氧化磷酸化得以順利進(jìn)行，又能將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂?；敵觯{(diào)節(jié)心肌的糖、脂代謝，為細(xì)胞提供必需的ATP[2]。心肌細(xì)胞缺血缺氧后，內(nèi)源性卡尼汀合成障礙，心肌細(xì)胞必須攝取足夠的外源性卡尼汀才能維持細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸氧化代謝的需要[3]。

陳麗娟等通過研究左卡尼汀對(duì)大鼠缺血心肌細(xì)胞的影響發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀對(duì)大鼠心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)有保護(hù)作用，對(duì)缺血心室肌細(xì)胞L-型鈣通道較對(duì)照組有明顯的阻滯作用。從而提示左卡尼汀可減輕缺血心肌損傷的程度及范圍，保護(hù)線粒體，穩(wěn)定其氧化供能，抑制心室肌細(xì)胞L-型鈣通道，減少Ca2+的內(nèi)流，降低鈣超載的損傷，從而發(fā)揮對(duì)缺血心肌的保護(hù)作用[4]。戴紅良等利用左卡尼汀對(duì)體外培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞的影響研究也同樣提示了左卡尼汀對(duì)乳鼠心肌細(xì)胞損傷有保護(hù)作用[5]。成尚霖等通過觀察左卡尼汀對(duì)在體大鼠心肌缺血-再灌注損傷的保護(hù)效果，提示左卡尼汀對(duì)心肌缺血再灌注的保護(hù)作用可能與其激活A(yù)TP敏感性鉀通道有關(guān)[6]。國外學(xué)者研究指出左卡尼汀可減輕缺血心肌損傷的程度及范圍，改善心肌組織內(nèi)ATP含量，減少細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成[7-9]。夏經(jīng)鋼、曹玉等在左卡尼汀對(duì)兔心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用的研究中發(fā)現(xiàn)，利用游離脂肪酸進(jìn)行β-氧化，優(yōu)化能量代謝，可能是左旋卡尼汀保護(hù)心肌的機(jī)制之一，左旋卡尼汀對(duì)心肌缺血/再灌注損傷有確切的保護(hù)作用[10-11]。

3 治療心血管疾病的臨床應(yīng)用

3.1 急性病毒性心肌炎 病毒性心肌炎是由多種病毒感染引起的以心肌細(xì)胞炎性浸潤、變性壞死或間質(zhì)水腫為特征的心肌炎癥反應(yīng)，好發(fā)于青壯年，其發(fā)病有逐年上升的趨勢(shì)[12]。病毒性心肌炎的發(fā)病機(jī)制包括兩個(gè)因素：一是發(fā)病初期病毒對(duì)心肌細(xì)胞的直接損傷；二是隨著病情的進(jìn)展，病毒誘發(fā)的體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷占主導(dǎo)地位，免疫細(xì)胞釋放大量氧自由基加重心肌損傷。同時(shí)心肌因缺血缺氧生成較多的氧自由基，可使細(xì)胞膜、心肌細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)及線粒體功能受損，進(jìn)一步加重心肌能量代謝障礙。左卡尼汀能增加心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)，減少細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成，保護(hù)心肌細(xì)胞，從而在治療病毒性心肌炎方面發(fā)揮作用。

盧福建將確診為病毒性心肌炎的60例患者，隨機(jī)分為治療組30例(在常規(guī)方法治療的同時(shí)采用左卡尼汀1g加入5%葡萄糖液中靜滴)，對(duì)照組30例(常規(guī)方法治療)，15d為1療程，1個(gè)療程結(jié)束后比較兩組治療效果。結(jié)果顯示左卡尼汀治療病毒性心肌炎的有良好作用，且未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用[13]。黃艷芳等用左卡尼汀治療病毒性心肌炎后與對(duì)照組比較，左卡尼汀組在臨床總有效率及心電圖療效方面均優(yōu)于對(duì)照組。左卡尼汀組治療后CPK、AST、LDH 較治療前明顯降低，有顯著性差異。對(duì)照組CPK、AST、LDH 治療前后比較差異均無顯著性。所以認(rèn)為左卡尼汀治療病毒性心肌炎療效肯定，能明顯提高治療急性病毒性心肌炎的臨床有效率[14]。方芳等[15]檢索并選取國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于左卡尼汀治療心肌炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果顯示，左卡尼汀臨床水平的治療心肌炎的作用十分穩(wěn)定和可靠，左卡尼汀具有治療心肌炎的作用，且無明顯不良反應(yīng)，安全性良好，可在臨床上廣泛應(yīng)用治療心肌炎。

3.2 心絞痛 心絞痛是冠狀動(dòng)脈血流量不能滿足心肌代謝需要，心肌急劇、暫時(shí)的缺血缺氧所引起的臨床綜合征。心肌缺血導(dǎo)致組織氧供應(yīng)障礙，能量產(chǎn)生受阻，在缺血心肌恢復(fù)血流后，能量代謝的紊亂并未得到改善，并可以引起缺血/再灌注損傷。而左卡尼汀除了能增加缺血心肌的能量供應(yīng)外，對(duì)心肌缺血/再灌注損傷也有確切的保護(hù)作用[10-11]，因而可以用于治療心絞痛。

李玉香選擇冠心病心絞痛病例72例，隨機(jī)分為兩組。左卡尼汀組40例，對(duì)照組32例，兩組患者年齡、性別、血糖、血壓基本相同，具有可比性。左卡尼汀組在對(duì)照組藥物治療基礎(chǔ)上加用左卡尼汀2g溶入5%葡萄糖250ml，靜脈點(diǎn)滴，每日1次，10d為一療程。比較兩組用藥前后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、緩解時(shí)間以及心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果。結(jié)果顯示左卡尼汀組在臨床總有效率方面高于常規(guī)組，兩組比較有顯著性差異[16]，所以左卡尼汀能有效改善冠心病心絞痛患者的臨床癥狀，臨床應(yīng)用較為安全有效。付艷萍、裴立凱等在應(yīng)用左卡尼汀治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床對(duì)比研究中，也得出了相同的結(jié)論[17-18]。

3.3 心肌梗死 心肌梗死90%以上是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變基礎(chǔ)上，因血栓形成導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血供急劇減少或中斷而引起，心肌嚴(yán)重而持久缺血達(dá)1h以上即可發(fā)生心肌壞死。急性心肌缺血會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)的卡尼汀向外釋放[19]，缺血和梗死區(qū)域的心肌細(xì)胞均存在卡尼汀的丟失，導(dǎo)致體內(nèi)卡尼汀缺乏[20]，加重心肌能量的代謝紊亂和心肌能量的生成障礙。急性心肌梗死導(dǎo)致細(xì)胞急性缺血缺氧，從而引起無氧酵解增強(qiáng)、細(xì)胞內(nèi)酸中毒、氧化磷酸化障礙、氧自由基生成增加、鈣超載等改變。而左卡尼汀是一種有效的氧自由基清除劑，具有降低氧自由基水平、減輕鈣超載、對(duì)抗細(xì)胞凋亡、改善線粒體功能、促進(jìn)代謝調(diào)整等生物學(xué)作用，在緩解氧化應(yīng)激、減少脂質(zhì)過氧化中均具有明顯的保護(hù)作用[21]。所以在治療心肌梗死時(shí)，加入外源性的左卡尼汀，則可以補(bǔ)充缺血和梗死區(qū)域心肌細(xì)胞丟失的卡尼汀，從而起到保護(hù)心肌，減少心肌梗死范圍的作用。

馬蘭香等在利用左卡尼汀治療家兔心肌缺血/再灌注的研究中發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀治療組與生理鹽水對(duì)照組比較，左卡尼汀治療組家兔心肌梗死面積明顯縮小(P＜0.05)，凋亡指數(shù)減少(P＜0.05)，從而指出左卡尼汀可減少心肌梗死范圍，其促進(jìn)缺血心肌功能恢復(fù)的作用可能是通過抑制缺血心肌細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)[22]。左淑波等通過對(duì)174例急性心肌梗死患者進(jìn)行臨床對(duì)比試驗(yàn)，在臨床上證實(shí)了左旋卡尼汀可減少心肌梗死范圍，同時(shí)也能對(duì)減少心衰的發(fā)生，而且無明顯不良反應(yīng)[23]。

3.4 心力衰竭 心力衰竭是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征，絕大多數(shù)情況下是指心肌收縮力下降使心排血量不能滿足機(jī)體代謝的需要，器官、組織血液灌注不足，同時(shí)出現(xiàn)肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血的表現(xiàn)。近年來，許多研究資料已證實(shí)心衰是一種因心肌能量供應(yīng)不足或能量代謝失衡，造成心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常和心肌功能受損而導(dǎo)致的超負(fù)荷代謝性心肌病[24]。左卡尼汀除了能增加心肌的能量供應(yīng)、清除氧自由基外，還可以通過抑制心肌組織中TGF-β1的生成，實(shí)現(xiàn)對(duì)心室重構(gòu)的抑制[25]。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)左卡尼汀能通過減少Ⅳ型膠原及血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子-1的表達(dá)而抑制心室重構(gòu)[26]。所以左卡尼汀可以用于各種心力衰竭的治療。

周翠玲等選擇充血性心衰患者50例進(jìn)行左卡尼汀治療組和常規(guī)藥物治療對(duì)照組進(jìn)行臨床治療比較，分別檢測兩組血清丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)含量。結(jié)果顯示治療后左卡尼汀組和對(duì)照組比較，SOD水平顯著上升，MDA水平顯著下降(P＜0.01)，提示左卡尼汀可能對(duì)充血性心衰患者心肌具有保護(hù)作用[27]。何勇等多位國內(nèi)學(xué)者利用左卡尼汀治療慢性充血性心力衰竭、難治性心力衰竭和急性心肌梗死后心力衰竭，均得出了適量補(bǔ)充外源性卡尼汀有益于改善心肌細(xì)胞能量代謝，提高心功能，臨床治療效果顯著的結(jié)論[28-30]。

3.5 擴(kuò)張型心肌病 李煥明等將符合WHO/ISFC診斷標(biāo)準(zhǔn)的擴(kuò)張型心肌病患者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組(給予硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、安體舒通和洋地黃制劑等常規(guī)治療)和左卡尼汀組(除上述常規(guī)治療外加用左卡尼汀3.0g，14d為1療程)，療程始末分別比較超聲心動(dòng)、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖。結(jié)果顯示擴(kuò)張型心肌病患者補(bǔ)充外源性左卡尼汀可使臨床癥狀及心律失常明顯改善[31]。陶志強(qiáng)、朱春麗等利用左卡尼汀治療原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病，也都得出了左卡尼汀能使心功能明顯改善，且無明顯不良反應(yīng)的結(jié)論[32-33]。

3.6 心肺復(fù)蘇后的心臟保護(hù) 陳達(dá)等通過建立心肺復(fù)蘇大鼠模型，研究在心肺復(fù)蘇后左卡尼汀對(duì)心臟保護(hù)作用。經(jīng)過動(dòng)態(tài)觀察左室舒張末壓(LVEDP)、左室內(nèi)壓上升和下降速率(±dp/dt)、血清心肌酶學(xué)(CK，CK-MB)及TNFa的變化，得出了左卡尼汀可以改善心肺復(fù)蘇后心功能不全，減輕心肌損傷，對(duì)復(fù)蘇后心臟有保護(hù)作用的結(jié)論[34]。

綜上所述，左卡尼汀可以促進(jìn)脂肪酸的氧化分解、減少脂肪酸在細(xì)胞內(nèi)的堆積、降低氧自由基水平、減輕鈣超載，從而改善心肌缺血，改善心功能，抑制心室重構(gòu)，同時(shí)對(duì)心肌缺血/再灌注損傷也有確切的保護(hù)作用。隨著對(duì)左卡尼汀研究的進(jìn)一步深入，左卡尼汀在心血管疾病治療上的應(yīng)用日趨廣泛。由于其作用明確，不良反應(yīng)輕微，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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