張金盈，王小芳，楊海波，趙曉燕

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450052）

二甲雙胍對糖尿病合并心功能不全患者心功能狀態(tài)的影響

張金盈，王小芳，楊海波，趙曉燕

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450052）

目的觀察二甲雙胍對糖尿病合并中重度心臟收縮功能不全患者心功能狀態(tài)的影響。方法收集糖尿病合并中重度心功能不全的患者，根據(jù)患者有無服用二甲雙胍降糖藥物將其分為2組，另1組為二甲雙胍治療組，1組為非二甲雙胍治療組。分別于6個月和12個月時行心臟超聲檢查，觀察心功能的情況，觀察12個月后2組患者的生存率。結(jié)果研究中共有189例患者入組，其中二甲雙胍治療組有91例，非二甲雙胍治療組有98例。6個月心臟超聲檢查LVEF分別為（33±6）%和（30±7）%。12個月后再次行心臟超聲檢查LVEF分別為（36±7）%和（31±7）%，二甲雙胍組患者心功能較非二甲雙胍組有明顯提高。12個月后二甲雙胍組生存率為81%，非二甲雙胍治療組生存率為74%，2組生存率比較有明顯統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)論糖尿病伴有中重度心功能不全的患者，二甲雙胍作為降糖藥物使用是安全的。它能改善患者的心功能狀態(tài)，減少心血管事件的死亡率。

二甲雙胍；糖尿??；心功能不全

全世界有超過18億的2型糖尿病患者，糖尿病患者伴隨至少二倍的死亡風(fēng)險，其中主要風(fēng)險來源于心血管疾?。?］。口服降糖藥通常用于改善血糖狀態(tài)，提高血糖控制率，但是已有研究表明［2－4］有些藥物有增加心血管事件的副作用，如羅格列酮和匹格列酮有增加充血性心力衰竭的發(fā)生率。二甲雙胍曾一度被美國食品和藥品管理局（FDA）禁用于心衰伴有糖尿病患者，告知理論上會增加乳酸酸中毒的風(fēng)險［5］，但隨后FDA解除了這一禁令。但對于口服降糖藥物對心血管疾病的致死、致殘作用和有益性分析一直是辯論的核心問題。我們將探討二甲雙胍對糖尿病合并中重度心臟收縮功能不全患者心功能狀態(tài)的影響。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)對象

收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2008至2009年心血管內(nèi)科住院的糖尿病合并中重度心功能不全（NYHAⅡ級以上）的患者，根據(jù)患者有無服用二甲雙胍降糖藥物將其分為2組：1組為二甲雙胍治療組，1組為非二甲雙胍治療組。二甲雙胍治療組91例，另非二甲雙胍治療組（即服用其他降糖藥物或是接受胰島素注射）98例?；颊叩哪挲g、性別、藥物治療史、糖化血紅蛋白、基礎(chǔ)左室射血分?jǐn)?shù)及基礎(chǔ)心血管治療藥物等大致相當(dāng)（見表1）。分別于6個月和12個月時行心臟超聲檢查，觀察心功能的情況；同時觀察血糖、血脂、糖化血紅蛋白、B型腦鈉肽（BNP）、體重指數(shù)等指標(biāo)。觀察12個月后2組患者的生存率。

糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照目前國際上通用WHO糖尿病專家委員會提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1999）：糖尿病癥狀加任意時間血漿葡萄糖≥11.1mmol／L （200mg／L），或FPG≥7.0mmol／L（126mg／L），或糖耐量試驗(yàn)2hPG≥11.1mmol／L（200mg／L）。需要重復(fù)一次確診。

1.2 主要儀器

VIVID－7超聲儀：美國GE公司；生化儀：美國GE公司；BNP檢測儀：瑞士Roche公司。

2 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。利用SPSS 13.0軟件處理數(shù)據(jù)，2組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 一般指標(biāo)

二甲雙胍治療組和非二甲雙胍治療組2組患者年齡、性別、糖尿病史、糖化血紅蛋白值基本相當(dāng)，無統(tǒng)計學(xué)差異。在心血管藥物治療上ACEI或ARB使用率、受體阻斷劑使用率、利尿劑使用率、抗腎素血管緊張素等使用率二組間基本一致，無統(tǒng)計學(xué)差異。

3.2 心功能情況

研究中共有189例患者入組，其中二甲雙胍治療組有91例，非二甲雙胍治療組有98例。2組的基礎(chǔ)LVEF均為（28±5）%。6個月心臟超聲檢查LVEF分別為（33±6）%和（30±7）%。12個月后再次行心臟超聲檢查LVEF分別為（36±7）%和（31±7）%，兩組比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。服用二甲雙胍組患者心功能較非二甲雙胍組有明顯提高，具體見表2。二甲雙胍組血BNP、體重指數(shù)等指標(biāo)較非二甲雙胍組有明顯改善（P＜0.05）。血膽固醇濃度二甲雙胍治療組和非二甲雙胍治療組均有所降低，但沒有統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

3.3 一年后生存率

12個月后二甲雙胍組有17例患者死亡，生存率為81%。其中因心力衰竭加重而死亡6例，猝死2例，心肌梗死死亡1例，其他死亡或不明原因死亡8例。非二甲雙胍治療組25例死亡，生存率為74%。其中因心力衰竭加重而死亡11例，猝死3例，心肌梗死死亡3例，其他死亡或不明原因死亡8例。2組生存率比較有明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。

表1 2組患者治療前后比較）

表1 2組患者治療前后比較）

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表2 2組患者治療前后比較（）

表2 2組患者治療前后比較（）

注：△P＜0.05與治療前比較，＊P＜0.05與非二甲雙胍組比較。

指標(biāo) 二甲雙胍組治療前 治療6mon 治療12mon非二甲雙胍組治療前 治療6mon 治療12mon左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF，%） 28±5 33±6△＊ 36±7△＊28±5 30±7 31±7 B型腦鈉肽（pg／L） 687±98568±69△＊ 421±54△＊ 692±100 604±73 565±67體重指數(shù)（kg／m2） 29.2±6.027.5±5.6△＊25.8±6.7△＊ 28.8±6.728.5±5.627.8±6.8血總膽固醇（mmol／L） 5.8±1.6 5.3±1.2 5.1±0.9 5.9±1.7 5.5±1.3 5.1±1.1

4 討論

研究結(jié)果提示，二甲雙胍用于控制糖尿病合并中重度收縮性心功能不全患者血糖是安全的，觀察到二甲雙胍治療組與非二甲雙胍組比較，患者6個月及12個月心功能有明顯改善，1年生存率明顯提高。服用二甲雙胍的患者體重指數(shù)顯著降低，血膽固醇濃度亦有所降低，提示二甲雙胍可有效改善代謝指數(shù)。

以前二甲雙胍是禁用于糖尿病合并心功能不全的患者，因?yàn)槊绹幤饭芾砭衷鴪蟮佬墓δ懿蝗颊叻枚纂p胍有乳酸酸中毒發(fā)生。然而，乳酸酸中毒的發(fā)生和二甲雙胍的應(yīng)用之間因果關(guān)系也是不確定的。因此，到2006年底，美國食品藥品管理局在二甲雙胍的說明書內(nèi)撤消了禁用于心功能不全患者這一條，而是改為告誡當(dāng)心［5－7］。后續(xù)的一系列的研究證實(shí)二甲雙胍較其他雙胍類如苯乙雙胍有更小的乳酸酸中毒發(fā)生率［6－8］。

關(guān)于二甲雙胍用于糖尿病合并心功能不全患者研究顯示［9］，二甲雙胍對這些患者是有益的。在一項關(guān)于住院的糖尿病合并心功能不全患者醫(yī)療保險有益性的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可顯著減少1年后的死亡率（HR 0.87，95%CI 0.78～0.97）和再住院率（HR0.92，95%CI 0.92～0.99）。在另外一項關(guān)于糖尿病合并心功能不全患者藥物選擇研究中顯示二甲雙胍單一治療較磺脲類單一藥物治療有更低的死亡率和再住院率（HR 0.83，95%CI 0.70～0.99）［10］。有研究［11］還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可減少糖尿病無心功能不全患者心功能不全的發(fā)生率。在最近的一項20450例糖尿病患者研究中顯示，二甲雙胍治療組較磺脲類治療組有低的心衰的發(fā)生率（HR 0.76，95%CI 0.64～0.91）。一項來自薩克其萬健康數(shù)據(jù)庫回顧性研究證明無心功能不全接受口服降糖藥物的患者中，服用磺脲類藥物心功能不全發(fā)生率為每100人每年有4.4人，而服用二甲雙胍心功能不全發(fā)生率為每100人每年有3.3［12］。另外的一個回顧性分析指出糖尿病不合并心功能不全的患者胰島素用藥組心衰的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于二甲雙胍組［13］。我們研究亦證實(shí)二甲雙胍用藥組較非二甲雙胍組1年后患者的死亡率明顯較低，與前述的研究結(jié)果基本一致，而且我們的研究擴(kuò)展到中重度的心功能不全患者。

因此，糖尿病伴有中重度心功能不全的患者，二甲雙胍作為降糖藥物使用是安全的。它能改善患者的心功能狀態(tài)，減少心血管事件的死亡率。

［1］World Health Organization.Diabetes.2008.www.who.int／mediacentre／factsheets／fs312／en／index.html.

［2］Lago R M，Singh P P，Nesto R W.Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2diabetes given thiazolidinediones：a meta－analysis of randomised clinical trials［J］.Lancet，2007，（370）：1129－1136.

［3］Nissen S E，Wolski K.Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes［J］.N Engl J Med，2007，356（24）：2457－2471.

［4］Home P D，Pocock S J，Beck－Nielsen H，et al.Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2diabetes（RECORD）：a multicentre，randomised，open－label trial［J］.Lancet，2009，（373）：2125－2135.

［5］Inzucchi S E，Masoudi F A，McGuire D K.Metformin therapy in patients with type diabetes complicated by heart failure［J］.Am Heart J，2007，154（6）：45.

［6］Inzucchi S E，Masoudi F A，McGuire D K.Metformin in heart failure［J］.Diabetes Care，2007，30（12）：129.

［7］Tahrani A A，Varughese G I，Scarpello J H，et al.Metformin，heart failure，and lactic acidosis：is metformin absolutely contraindicated［J］？BMJ，2007，（335）：508－512.

［8］Misbin R I.The phantom of lactic acidosis due to metformin in patients with diabetes［J］.Diabetes Care，2004，27（7）：1791－1793.

［9］Masoudi F A，Inzucchi S E，Wang Y，et al.Thiazolidinediones，metformin，and outcomes in older patients with diabetes and heart failure：an observational study［J］.Circulation，2005，111（5）：583－590.

［10］Eurich D T，Majumdar S R，McAlister F A，et al.Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure［J］.Diabetes Care，2005，28（10）：2345－2351.

［11］Pantalone K M，Kattan M W，Yu C，et al.The risk of developing coronary artery disease or congestive heart failure，and overall mortality，in type 2diabetic patients receiving rosiglitazone，pioglitazone，metformin，or sulfonylureas：a retrospective analysis［J］.Acta Diabetol，2009，46（2）：145－154.

［12］McAlister F A，Eurich D T，Majumdar S R，et al.The risk of heart failure in patients with type 2diabetes treated with oral agent monotherapy［J］.Eur Heart J，2008，10（6）：703.

［13］Nichols G A，Koro C E，Gullion C M，et al.The incidence of congestive heart failure associated with antidiabetic therapies［J］.Diabetes Metab Res Rev，2005，21（1）：51－57.

［責(zé)任編輯 段金卯］

Metformin therapy and outcomes in patients with systolic heart failure and diabetes

ZHANG Jin－ying，WANG Xiao－fang，YANG Hai－bo，ZHAO Xiao－yan

（Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital，College of Medicine，Zhengzhou University，Zhengzhou ，450052，China）

ObjectiveTo investigate the effect of metformin treatment on cardiac function in patients with both DM and advanced，systolic HF.MethodsThe study population initially consisted of 197patients with a prior diagnosis of type II DM and advanced，systolic HF.The patients were randomly devided into two groups based on using the meformin or not.Echocardiography was also performed at approximately 6months and 12months after initial referral date.The survival rate was evulated after 12months.ResultsThere were 91patients treated with metformin therapy，and 98patients who were treated with alternative oral hypoglycemic agents or insulin and did not take metformin.The mean survival rate at 6－month by follow－up LVEF in the metformin therapy group was significantly improved compared with that of in the non－metformin group（33±6%vs 30±7% ，P＜0.05between groups at time of follow－up）.The mean survival rate at 12－month by follow－up LVEF in the metformin therapy group was significantly improved compared with that in the non－metformin group（36±7%vs 31±7% ，P ＜0.05 between groups at follow－up）.There were 17deaths during the first year of follow－up in metformin treated group.There were 25deaths during the first year of follow－up in non－metformin treated group.ConclusionIn patients with DM and advanced，systolic HF who are closely monitored，metformin therapy appears to be safe.Metformin can improve the cardiac function and reduce the mortality.

metformin；Diabetes mellitus；systolic heart failure

R587.1

A

1672－7606（2012）03－0163－04

2012－05－12

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃項目（201003021）。