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丙泊酚與缺血性腦損傷研究進(jìn)展

2012-04-07 12:14:56徐凱智
關(guān)鍵詞:麻醉學(xué)異丙酚腦缺血

費(fèi) 青 徐凱智

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院麻醉科 江蘇常州 213000;①河北醫(yī)科大學(xué)唐山工人醫(yī)院麻醉科)

丙泊酚是一種新型的快效短效靜脈麻醉藥[1]。1977年kay和Rolly等首先確認(rèn)丙泊酚可作靜脈誘導(dǎo)用[1],丙泊酚具有腦保護(hù)功能,這方面的功能近年來越來越受到重視。本文就丙泊酚對腦缺血性損傷可能的保護(hù)機(jī)制予以綜述。

1 丙泊酚對腦灌注及代謝的影響

丙泊酚均可降低顱內(nèi)壓,對于急性腦缺血患者可以降低腦氧代謝率減少腦血流量,降低顱內(nèi)壓,并可保持腦血流與腦氧代謝率良好匹配[2]。Van等研究表明,丙泊酚導(dǎo)致顱內(nèi)壓下降呈劑量依賴型,血藥濃度為4~6μg/mL丙泊酚就可減少CBF降低耗氧量。Kikuta等[3]研究表明,在煙霧病手術(shù)中,丙泊酚靜脈麻醉和七氟烷吸入麻醉對比,丙泊酚可以增加腦皮質(zhì)血流量并能降低ICP[4]。麻醉誘導(dǎo)時(shí)按照丙泊酚2mg/kg靜脈注射,可使腦血流量、腦氧消耗(CMRO2)降低、腦血管阻力(CVR)增加和ICP降低;隨著劑量加大可明顯降低動脈血壓[2]。Alkire等[5]研究認(rèn)為丙泊酚麻醉可以降低腦組織對葡萄糖的攝取,從而使缺氧的腦組織糖酵解降低,減輕腦組織細(xì)胞內(nèi)乳酸酸中毒。

2 丙泊酚與興奮性毒性氨基酸

谷氨酸(Glu)、天門冬氨酸、喹啉酸等氨基酸(EAA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì),在腦缺血時(shí),對缺血腦細(xì)胞具有興奮毒性作用,是腦缺血再灌注損傷病理改變的重要環(huán)節(jié)。Rehbery等[6]通過臨床觀察表明,丙泊酚通過抑制鈉通道從而抑制突觸的Glu釋放和交感神經(jīng)傳遞而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Wilson(7)等提出丙泊酚可以阻止細(xì)胞Glu濃度升高從而達(dá)到減輕細(xì)胞水腫的作用。丙泊酚通過其苯環(huán)基團(tuán)非競爭性拮抗N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA),阻斷NMDA介導(dǎo)的毒性反應(yīng)[8],并且呈濃度依賴性可逆的抑制海馬神經(jīng)NMDA受體鈣離子的開放,抑制神經(jīng)細(xì)胞EAA釋放,降低Glu的濃度,減輕NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用,并促進(jìn)Glu的再攝取減少突觸間隙Glu的濃度[9]。研究表明,丙泊酚可能通過加快再灌注期EAA的清除且增加抑制氨基酸的堆積而產(chǎn)生腦保護(hù)效應(yīng)[9],并通過抑制C-Jun的活性,從而起到降低谷氨酸的對神經(jīng)PC12細(xì)胞的損傷作用(Glu可導(dǎo)致神經(jīng)元PC12細(xì)胞的損傷)[10]。

3 丙泊酚對自由基的作用

氧自由基(·OH)是危害最大的自由基,直接損傷或者通過一系列氧化反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)的破壞。當(dāng)腦組織遭受缺血性損傷時(shí),線粒體內(nèi)呼吸鏈的電子傳遞紊亂,缺氧又使黃嘌呤脫氫酶變?yōu)檠趸?,兩方面共同促成了超氧陰離子的大量形成,活性氧一旦產(chǎn)生,形成連鎖反應(yīng)導(dǎo)致體內(nèi)自由基呈“瀑式”爆發(fā).在自由基反應(yīng)體系中,丙泊酚的酚環(huán)結(jié)構(gòu)可以提供一個(gè)氫原子,自身轉(zhuǎn)變?yōu)楸窖趸鶊F(tuán),其中芳香烴的共軛效應(yīng)使得苯氧基團(tuán)活性降低,不能激發(fā)過氧化反應(yīng)的產(chǎn)生,也就減輕了氧自由基對機(jī)體的損傷。丙泊酚可競爭性與膜磷脂結(jié)合,而且還能與過氧化物的硝酸鹽基形成性質(zhì)穩(wěn)定的苯氧基,其實(shí)質(zhì)是以生成活性自由基來取代高活性的自由基,從而達(dá)到減輕脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)級聯(lián)反應(yīng),打斷了連鎖反應(yīng),最終達(dá)到減輕膜損傷的效應(yīng)[11]。Markui等[12]利用電子自旋共振法首次直接測定腦卒中大鼠腦組織內(nèi)(·OH)的含量,取得直接的證據(jù)證明丙泊酚具有抑制(·OH)的產(chǎn)生,降低腦氧攝取率,從而降低腦組織血流量達(dá)到腦保護(hù)的效應(yīng)。Naoniro等另有研究發(fā)現(xiàn),血漿中微量的丙泊酚既能發(fā)揮抗氧化作用而保護(hù)細(xì)胞膜,即使在與血漿蛋白結(jié)合狀態(tài)下仍能發(fā)揮抗氧化作用[13]。

4 丙泊酚抗凋亡作用

有研究表明細(xì)胞凋亡是腦缺血后遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的主要形式,在大鼠缺血再灌注損傷的模型已經(jīng)得到證實(shí)[14,15]。缺血性腦損傷在腦缺血發(fā)生后不久即發(fā)生,在缺血后恢復(fù)階段持續(xù)幾天,導(dǎo)致延遲性細(xì)胞死亡,這是一種既有細(xì)胞壞死又有細(xì)胞死亡的反應(yīng)過程[16]。Wang等[17]研究證明丙泊酚可以激活肝細(xì)胞內(nèi)ERK1/2的磷酸化,且丙泊酚對ERK1/2的激活可逆轉(zhuǎn)氧化作用所導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。丙泊酚可以減輕小鼠局灶性腦缺血性損傷的腦細(xì)胞凋亡,還可以抑制TNF-α誘導(dǎo)的脊髓神經(jīng)細(xì)胞的凋亡,在持續(xù)靜注1%的丙泊酚6mg/kg·h一小時(shí)作用最為顯著[18,19]。國內(nèi)趙鑫等[20]研究得出結(jié)論,異丙酚可減少全身高溫所致的大鼠海馬神經(jīng)元凋亡,對高溫引起的大鼠急性腦損傷有保護(hù)作用。

5 丙泊酚與鈣超載

腦缺血后,其損傷的發(fā)生、發(fā)展與線粒體內(nèi)鈣離子穩(wěn)定失調(diào)關(guān)系密切。腦缺血缺氧后有氧代謝降低,ATP生成減少,可導(dǎo)致Ca2+-ATP酶活性降低離子泵不能運(yùn)作,離子遞度不能維持Ca2+通道開放,從而導(dǎo)致細(xì)胞Ca2+濃度增高,細(xì)胞內(nèi)鈣超載,啟動一系列病理生理反應(yīng),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡的共同通路。丙泊酚能調(diào)節(jié)鈣通道開放而影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度。Grasshoff等[21]用鈣離子熒光探針激光共聚焦顯微鏡法研究丙泊酚對大鼠皮質(zhì)細(xì)胞鈣離子濃度的影響,結(jié)論認(rèn)為丙泊酚可明顯降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平。國內(nèi)蔡英敏等利用改良Longa法制成大鼠缺血再灌注模型,觀察麻醉劑量的丙泊酚對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用,用原子吸收法測定大鼠腦Ca2+含量,結(jié)論認(rèn)為麻醉劑量的丙泊酚對大鼠缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用,其機(jī)制與丙泊酚抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)[22]。

6 丙泊酚對通路蛋白的作用

水通道蛋白是腦內(nèi)含量最為豐富的水通道蛋白,在細(xì)胞血管及腦室之間起關(guān)鍵作用,而其功能障礙則可導(dǎo)致腦水腫。Zhu等[23]通過制作氧氣葡萄糖剝奪大鼠模型并體外培養(yǎng)星型膠質(zhì)細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)丙泊酚可以顯著下調(diào)星型膠質(zhì)細(xì)胞AQP4的表達(dá),從而起到降低腦水腫的作用。磷酯酰肌醇3-激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)是腦缺血損傷神經(jīng)細(xì)胞存活的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,抑制了PI3K活性,則可阻斷其下游激酶AKT的磷酸化,從而阻斷了PI3K/AKT通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Wang等[24]利用大鼠大腦中動脈閉塞模型研究表明:丙泊酚后處理的大鼠大腦梗死灶面積有所減小,這可能與結(jié)合了PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。

綜上所述,腦缺血性損傷而是包含著眾多復(fù)雜的生化級聯(lián)反應(yīng)。作為一種新型的靜脈全麻藥,丙泊酚的腦保護(hù)作用近來受到越來越多的重視。目前在動物實(shí)驗(yàn)階段已經(jīng)證實(shí)丙泊酚可能具有多途徑多靶位點(diǎn)的抗缺血性損傷作用。盡管目前對丙泊酚的神經(jīng)保護(hù)作用仍有些爭議[25],但隨著對丙泊酚抗缺血性腦損傷作用機(jī)制的深入研究,相信其相應(yīng)的臨床價(jià)值也可能會逐漸體現(xiàn)出來。

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