趙立新 曹立瀛

(河北聯(lián)合大學(xué)研究生院，①附屬開灤醫(yī)院 河北唐山 063000)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)病情兇險(xiǎn)，病死率高，除有胰腺局部及區(qū)域性病理?yè)p傷表現(xiàn)外，常伴有繼發(fā)胰腺外如肝、肺、腎、腸道等器官的損傷。肝臟是胰腺血液回流的第一站，多種細(xì)胞因子的滅活場(chǎng)所，是SAP累及的最主要的胰外臟器之一，其損傷發(fā)生率較其他臟器為高［1］，國(guó)外研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，SAP并發(fā)肝損傷者高達(dá)88.9%［2］。SAP合并肝損傷不但可以加重胰腺炎的病情，且容易發(fā)生全身炎性反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，甚至繼發(fā)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，導(dǎo)致患者死亡。有報(bào)道稱肝損傷的程度與急性胰腺炎的程度呈正相關(guān)［3］。故探討SAP肝損傷的機(jī)制并尋找有效的診治措施對(duì)降低SAP肝損傷發(fā)生率，減輕損傷程度，最終達(dá)到改善SAP綜合預(yù)后的目的有著重要的意義，本文對(duì)SAP肝損傷的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SAP合并肝損傷的可能機(jī)制

1.1 細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的作用 盡管肝臟儲(chǔ)備功能、代償作用和再生能力較強(qiáng)，肝功能損傷仍是SAP致死性的并發(fā)癥之一。SAP時(shí)，雖然肝臟損傷的發(fā)病機(jī)制仍未闡明，但已有研究證實(shí)，細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)在SAP肝損傷中發(fā)揮著重要的作用［4］。細(xì)胞因子的過(guò)度激活是SAP多器官損傷的重要因素，胰腺組織中中性粒細(xì)胞激活后釋放多種炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素 -1β(Interleukin-1β，IL-1β)和白介素 -6(Interleukin-6，IL-6)等，這些細(xì)胞因子可以通過(guò)自分泌、旁分泌以及體液途徑在肝內(nèi)彼此間形成網(wǎng)絡(luò)、協(xié)同作用，進(jìn)而引起肝損傷。而肝臟是這些細(xì)胞因子首要攻擊器官，一旦胰腺炎相關(guān)介質(zhì)到達(dá)肝臟，即有力地激活枯否細(xì)胞，肝臟釋放大量的炎癥介質(zhì)，加重自身臟器損傷，肝臟代謝發(fā)生紊亂，肝功能下降，導(dǎo)致其不能及時(shí)有效地清除來(lái)自腸道的毒素，細(xì)胞因子及毒素釋放入血引起系統(tǒng)損傷，特別是超過(guò)了肝臟的代償能力，打破“臨界屏障”后，易發(fā)生MODS。

在SAP時(shí)，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被內(nèi)毒素等炎癥介質(zhì)激活，釋放出大量的細(xì)胞因子。在這些細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)中，TNF-α起著核心的作用。TNF-α的毒性可以導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和胰腺腺泡腫脹，引起微循環(huán)障礙;促進(jìn)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基等活性氧介質(zhì)，并進(jìn)一步激發(fā)枯否(Kupffer)細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)氧化物，誘發(fā)IL-1、IL-6等細(xì)胞因子釋放;誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中黏附分子(ICAM)的表達(dá)，過(guò)表達(dá)的ICAM-1可引起中性粒細(xì)胞從血管腔向組織實(shí)質(zhì)的遷移和黏附，最終導(dǎo)致肝組織損傷;其可以抑制蛋白質(zhì)的合成，加速腸道菌群的易位，促發(fā)內(nèi)源性致熱源，和許多其它炎癥介質(zhì)IL-1、IL-6相互作用，加重?fù)p傷程度。SAP時(shí)肝臟對(duì)體內(nèi)毒性物質(zhì)和生物活性物質(zhì)的清除能力降低，肝細(xì)胞的功能受到抑制，失去了阻止內(nèi)毒素血癥的屏障作用，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥激發(fā)內(nèi)源性炎性遞質(zhì)的過(guò)度釋放，進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生持續(xù)性全身炎癥反應(yīng)，引起全身組織的損壞和器官功能喪失，從而所產(chǎn)生一系列炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的連鎖和放大反應(yīng)，即瀑布效應(yīng)，導(dǎo)致SIRS和MOD［5］。TNF-α還可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。Sindram等［6］研究發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞中，枯否細(xì)胞和血小板通過(guò)釋放TNF-α激活凋亡通路。Leung B［7］報(bào)道，TNF-α可以通過(guò)Caspase-8蛋白酶的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，激活Caspase-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，IL-18是目前研究SAP合并肝損傷的熱點(diǎn)。Ueno N等［8］發(fā)現(xiàn)，IL-18的表達(dá)還會(huì)隨著SAP的病情發(fā)展持續(xù)增高，且發(fā)揮著多種活性作用，增強(qiáng)細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性自然殺傷細(xì)胞的作用，誘導(dǎo)Fas/FasL表達(dá)，增加Th1細(xì)胞(T輔助細(xì)胞)I型的表達(dá)。Leung等［9］研究發(fā)現(xiàn)在大鼠體內(nèi)注射重組大鼠IL-18蛋白后可以降低SAP大鼠的血清淀粉酶和脂肪酶水平，同時(shí)對(duì)肝臟和胰腺具有保護(hù)作用?？梢?，IL-18也參與了SAP肝損傷的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

1.2 NF-κB信號(hào)分子的作用 NF-κB是一種核轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，參與機(jī)體內(nèi)的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)演變、細(xì)胞增殖分化及細(xì)胞凋亡過(guò)程。近年的研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB在急性胰腺炎肝損傷發(fā)病機(jī)制中起到重要的作用。Murr等［10］研究發(fā)現(xiàn)，SAP時(shí)肝臟枯否細(xì)胞內(nèi) NF-κB活性升高，組織內(nèi)大量炎癥介質(zhì)釋，造成肝臟損傷，降低了機(jī)體免疫力;同時(shí)，NF-κB在肝臟中的高表達(dá)與繼發(fā)引起的下游調(diào)控基因激活共同參與了肝損傷的發(fā)生和發(fā)展［11］。Algol等［12］研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB可通過(guò)調(diào)節(jié)胰腺炎相關(guān)蛋白-1(pancreatitis-associated protein-l，PAP-1)造成肝損傷。Wang YL 等［13］研究也證實(shí)SAP時(shí)多臟器損傷的重要途徑是與NF-κB途徑激活有關(guān)。NF-κB作為轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，其激活可造成多種炎性介質(zhì)的變化，在SAP肝損傷中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α/TNF-R1信號(hào)系統(tǒng)的一個(gè)獨(dú)特特征是同時(shí)激活NF-κB途徑，此途徑可抑制TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程［14］。在炎癥反應(yīng)的復(fù)雜細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中，NF-κB激活是一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可高效誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子、黏附分子和急性期反應(yīng)蛋白的基因表達(dá)，同時(shí)通過(guò)誘導(dǎo)纖維化因子、組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(tTG)等基因的表達(dá)，介導(dǎo)肝纖維化過(guò)程［15］。楊文軍等［16］發(fā)現(xiàn)，NF-κB 抑制劑可以降低NF-κB活性和下游基因表達(dá)，減輕肝損傷。Murr等［17］研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB在AP時(shí)細(xì)胞因子基因表達(dá)中起核心作用，可能是細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要樞紐。Gray等［18］檢測(cè)到用CGE誘導(dǎo)的大鼠AP肝臟組織中NF-κB的活性明顯升高，參與了大鼠SAP肝的損傷。因此，探討NF-在AP肝損傷時(shí)的機(jī)制對(duì)急性胰腺炎的治療和預(yù)后有重要意義［19］。目前圍繞NF-κB的研究日益增多，可試圖從NF-κB激活κB通路上的多個(gè)環(huán)節(jié)阻斷其活化過(guò)程，達(dá)到阻斷NF-κB調(diào)控炎癥反應(yīng)蛋白合成的目的，改善病情和預(yù)后。

1.3 細(xì)胞凋亡 近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡參與了急性胰腺炎的病理生理過(guò)程，并在其中發(fā)揮著重要作用。SAP時(shí)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞激活增多，并在炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的作用下聚集于各重要臟器，并釋放各種炎性介質(zhì)，發(fā)揮局部和全身效應(yīng)，不但造成胰腺損傷，也會(huì)引發(fā)肝損傷，繼續(xù)惡化發(fā)展，進(jìn)而發(fā)生SIRS和MODS。研究發(fā)現(xiàn)，SAP發(fā)生時(shí)巨噬細(xì)胞來(lái)源的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子是誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡的主要原因之一［20］。Hori Y等［21］發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞起源的TGF-β與牛磺膽酸鈉誘導(dǎo)的急性胰腺炎大鼠肝細(xì)胞凋亡相關(guān)。研究報(bào)道，在牛磺膽酸鈉誘導(dǎo)急性胰腺炎大鼠模型6小時(shí)后，即可發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞凋亡［22］。SAP發(fā)生時(shí)的肝細(xì)胞凋亡可能是導(dǎo)致肝功能衰竭的重要原因之一。

1.4 胰酶的作用 急性胰腺炎特征性表現(xiàn)為各種損傷因子致胰酶的異常激活、釋放，刺激胰腺周圍組織，并刺激中性粒細(xì)胞釋放大量炎性介質(zhì)，伴隨著胰酶循環(huán)入血，導(dǎo)致肝功能異常，進(jìn)而出現(xiàn) MODS［23］。Jaffray C 等［24］證實(shí)了 AP 時(shí)胰彈性蛋白酶造成了肝臟的炎癥損傷。Folch-Puy E等［25］造模后研究發(fā)現(xiàn)，3小時(shí)后肝臟組織中NF-κB激活，TNG-A mRNA過(guò)度表達(dá)，胰腺組織損傷嚴(yán)重，從而造成了肝臟的損傷。

1.5 氧自由基的損傷 氧自由基(Oxygen free radical，OFR)為不成對(duì)電子位于氧原子上的自由基，占人體內(nèi)自由基總量的95%以上。自由基一般很活潑、不穩(wěn)定，很容易與其他分子反應(yīng)。SAP時(shí)微循環(huán)障礙，可誘導(dǎo) OFR在 SAP早期就大量分泌［26］，其產(chǎn)生量超過(guò)清除能力，使得胰腺早期的抗氧化系統(tǒng)嚴(yán)重受損。OFR與脂肪結(jié)合后，使脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物增加，趨化炎性細(xì)胞進(jìn)入肝臟、腎臟、肺臟，激活炎性介質(zhì)，加速OFR的釋放，造成對(duì)其功能的損傷［27］。Esrefoglu M［28］在胰腺炎模型中發(fā)現(xiàn)肝臟細(xì)胞腫脹，肝竇充血，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)，觀察到丙二醛(malondialdehyde，MDA)升高，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)活性降低，經(jīng)維生素C及褪黑素抗損傷治療后，肝臟的功能有所改善。Czako L等［29］在AP模型中發(fā)現(xiàn)，在精氨酸誘導(dǎo)的AP早期，氧自由基也造成了胰腺、肝臟等器官的損傷。Sevillano等［30］發(fā)現(xiàn)，SAP時(shí)使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸可以明顯減低受損組織的OFR水平，對(duì)胰外器官有一定的保護(hù)作用。OFR造成肝組織損傷的可能機(jī)制有:(1)過(guò)量的OFR通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化損害細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜，影響其流動(dòng)性和通透性;(2)OFR氧化含巰基的酶，使酶失活;氧化核酸酶，使DNA雙鏈斷裂;還可直接作用于蛋白質(zhì)和核酸;(3)OFR抑制線粒體的氧化磷酸化，使能量物質(zhì)生成減少，使組織缺氧;(4)OFR還能引起血小板、內(nèi)皮細(xì)胞在微血管中的黏附、聚集，造成微循環(huán)障礙。

1.6 內(nèi)毒素 機(jī)體腸道內(nèi)寄存著大量的細(xì)菌，正常情況下保持著平衡狀態(tài)，形成一個(gè)腸黏膜微生物屏障。一旦受到嚴(yán)重炎性侵襲，超過(guò)腸屏障的清除能力，革蘭陰性桿菌可釋放大量?jī)?nèi)毒素，導(dǎo)致腸道菌群易位。學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌及其釋放的內(nèi)毒素與SAP的起病、病情轉(zhuǎn)化及MODS等有著重要關(guān)系［31］。肝臟是清除內(nèi)毒素和解毒的主要器官，由于大量?jī)?nèi)毒素到達(dá)肝臟，經(jīng)溶酶體降解，其毒性部分類脂A被轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)膜，與特異性受體結(jié)合，抑制ATP合成酶，導(dǎo)致線粒體受損，影響肝臟能量代謝。肝臟損傷生化指標(biāo)ALT、AST、TBIL值隨著內(nèi)毒素濃度的升高而增高，增高程度與內(nèi)毒素濃度相關(guān)。SAP時(shí)，內(nèi)毒素和細(xì)菌入血，經(jīng)胰腺組織回流到肝臟。當(dāng)門靜脈中大量?jī)?nèi)毒素增加，肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬活性下降，對(duì)內(nèi)毒素的全身抵抗力降低，進(jìn)而發(fā)展為內(nèi)毒素血癥。加之肝臟的缺氧、缺血，代謝隨之紊亂，病情嚴(yán)重會(huì)發(fā)展成肝臟衰竭。Mole等［32］研究證實(shí)靜脈內(nèi)注射蛙皮素誘導(dǎo)的SAP大鼠模型，內(nèi)毒素誘導(dǎo)的“二次打擊”是一種涉及多系統(tǒng)的全身性炎癥反應(yīng)。SAP時(shí)，其受到腸源性內(nèi)毒素等激活便產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)及OFR，可能是導(dǎo)致肝損傷的一個(gè)可能機(jī)制。

1.7 其他因素 肝臟作為調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝、參與凝血因子生成及解毒的主要器官，在SAP的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。微循環(huán)障礙也是導(dǎo)致AP病理生理改變的重要原因，不僅表現(xiàn)在胰腺組織，而且在肝臟、肺臟和腎臟組織都可以發(fā)生。SAP時(shí)由于其特殊復(fù)雜的生理功能變化及電解質(zhì)紊亂使肝臟成為SAP時(shí)胰外器官病理?yè)p害較早的器官之一，同時(shí)也成為其病理機(jī)制研究的重要器官之一。Foitzik T［33］發(fā)現(xiàn)在大鼠SAP早期就出現(xiàn)了肝臟和胰腺組織毛細(xì)血管通透性增加、白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞受損，炎性因子過(guò)度表達(dá)，這些加速了MODS的發(fā)生。此外，參與肝損傷的機(jī)制還包括許多，如細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)可以促進(jìn)多行核白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，導(dǎo)致血管變形，影響微循環(huán)，加重炎癥組織缺氧，導(dǎo)致肝臟代謝紊亂，從而出現(xiàn)肝損傷［34］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生(induce angiogenesis in vivo)，并可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管通透性。Ueda T等［35］研究證實(shí)了VEGF參與了SAP合并肝損傷的過(guò)程。血管黏附因子PECAM-l(CD 31)、VCAM-1(CD106)、E-selectin(CD62E)和 P-selectin(CD62P)都參與了SAP合并肝損傷［36］。補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血-纖溶系統(tǒng)等的激活亦是AP及胰外臟器損傷的重要原因，并與AP損傷程度密切相關(guān)，但這些系統(tǒng)激活的觸發(fā)因子機(jī)制還不清楚，目前認(rèn)為胰蛋白酶為首要因素。

2 治療進(jìn)展

目前研究表明，N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)、L-精氮酸(L-Arg)、生長(zhǎng)抑素及多種炎癥介質(zhì)(TNF-α，NF-κB)抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子、抗氧化劑均能在SAP時(shí)并發(fā)肝損傷起到保護(hù)作用。NAC能清除氧自由基，抗氧化作用明顯，減少了胰腺和肝臟的損傷程度［37］;L-Arg及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物NO能有效地降低血中TNF-α和OFR的含量;生長(zhǎng)抑素能夠抑制AP大鼠血清TNF-α mRNA的過(guò)度表達(dá)，減輕胰腺和肝臟組織的損傷［38］;Chen D等［39］經(jīng)靜脈給予AP大鼠表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)后，可以改善腸道的滲透性，從而阻止細(xì)菌移位發(fā)生，保護(hù)胰腺、肝臟等器官;Szabolcs A等［40］發(fā)現(xiàn)褪黑素可以降低AP大鼠血清淀粉酶和過(guò)氧化氫酶的水平，降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)程度，減少器官的損傷。Ueda等［41］研究發(fā)現(xiàn)，SAP并發(fā)肝、腎損傷時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)水平升高，給予SAP大鼠模型重組VEGF后能有效改善肝、腎功能，并顯著抑制肝、腎臟器的細(xì)胞凋亡。

中西醫(yī)結(jié)合方法在SAP的治療上，也取得了比較好的療效。據(jù)Zhao等［42］報(bào)道，雷公藤能有效抑制NF-κB活性及減少炎癥介質(zhì)的過(guò)度釋放，對(duì)SAP大鼠肝損傷有一定的保護(hù)作用。王剛等［43］研究證實(shí)，通過(guò)早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合生大黃保護(hù)腸黏膜屏障功能，改善了肝臟微循環(huán)障礙，抑制了肝臟急性炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞凋亡等作用，能夠減輕AP合并肝損傷。曹立瀛等［44，45］研究發(fā)現(xiàn)金黃益膽顆?？梢越档虯P大鼠血清炎性介質(zhì)、丙二醛(MDA)的水平，升高超氧化物歧化酶(SOD)的水平，清除氧自由基，對(duì)AP合并器官損傷有一定保護(hù)作用。此外一些研究表明，丹參、瘦素、銀杏提取物、大黃的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)大鼠SAP肝損傷具有明顯的保護(hù)作用，其主要是通過(guò)改善肝臟微循環(huán)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、清除氧自由基、抑制細(xì)胞因子釋放等機(jī)制發(fā)揮作用。但對(duì)于這些藥物的具體機(jī)制了解還不夠深入，有待于進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子參與了SAP合并肝損傷的過(guò)程，雖然具體作用機(jī)制仍不清楚，但SAP并發(fā)肝損傷是一個(gè)復(fù)雜、多因素共同參與的過(guò)程。SAP合并肝損傷可以導(dǎo)致肝臟衰竭;另一方面肝損傷導(dǎo)致肝臟的解毒能力、調(diào)節(jié)微循環(huán)能力、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝能力均下降，炎性介質(zhì)打破肝臟屏障作用于全身其他器官，為MODS奠定了的基礎(chǔ)。當(dāng)前研究所涉及的肝損傷機(jī)制與SAP其他胰外器官損傷有著相似的機(jī)制，并未開展針對(duì)SAP肝損傷的靶向研究，故研究機(jī)制不夠深入;雖然已證明多種藥物及多種措施對(duì)SAP肝損傷治療有效，但這些措施及藥物大多尚處于早期臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，仍需要進(jìn)一步的研究。隨著對(duì)SAP治療研究的逐漸的深入和全面，完善現(xiàn)有的治療方法，開發(fā)新的特異性的治療藥物以及探索更科學(xué)、合理、有效的綜合性治療方案是治療SAP合并肝損傷的主要模式。

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