李春蕓，黃猛綜述，唐愛國(guó)，姚敏，蔡楓審校

（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖南長(zhǎng)沙410011；2.中南大學(xué)湘雅?？卺t(yī)院?？谑腥嗣襻t(yī)院，海南海口570208）

鐵代謝與糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

李春蕓1，2，黃猛1綜述，唐愛國(guó)1，姚敏2，蔡楓2審校

（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖南長(zhǎng)沙410011；2.中南大學(xué)湘雅?？卺t(yī)院?？谑腥嗣襻t(yī)院，海南?？?70208）

鐵作為機(jī)體重要的微量元素，起著重要的生物學(xué)功能。鐵通過(guò)氧化應(yīng)激影響糖代謝，而糖尿病通過(guò)炎癥因子等加重鐵負(fù)荷，形成惡性循環(huán)。本文就鐵代謝與糖尿病的關(guān)系研究進(jìn)展予以綜述。

鐵代謝；氧化應(yīng)激；糖尿病

鐵是機(jī)體重要的微量元素，是血紅蛋白、肌紅蛋白、呼吸酶等的成分，參與體內(nèi)氧和二氧化碳的轉(zhuǎn)運(yùn)等，其復(fù)雜精細(xì)的調(diào)控對(duì)維持正常生命活動(dòng)具有重要的生理意義。正常機(jī)體的鐵代謝維持在穩(wěn)態(tài)水平，但過(guò)量的鐵具有明顯的毒性效應(yīng)。近年來(lái)微量元素鐵與糖尿病的關(guān)系倍受關(guān)注，本文對(duì)二者關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 鐵代謝概述

1.1 鐵吸收小腸是人體吸收鐵的唯一部位。十二指腸細(xì)胞色素b先將食物中的自由三價(jià)鐵還原成二價(jià)鐵，而后在二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體1(Divalent metal transporter 1，DMT1)的介導(dǎo)下二價(jià)鐵進(jìn)入腸吸收上皮細(xì)胞。進(jìn)入腸上皮細(xì)胞內(nèi)的鐵有兩個(gè)去向：一是以鐵蛋白的形式儲(chǔ)存在腸上皮細(xì)胞內(nèi)；二是在膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白FPN1作用下將二價(jià)鐵離子(Fe2+)運(yùn)載出細(xì)胞，并氧化成三價(jià)鐵離子(Fe3+)，后者可以和血液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin，TF）結(jié)合。TF結(jié)合鐵是血液循環(huán)鐵的主要運(yùn)輸形式[1]。

1.2 鐵攝取在生理氧濃度下，可溶性的Fe2+極易氧化成Fe3+，但Fe3+溶解度低；Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）結(jié)合，成為轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合性鐵成為可溶形式被細(xì)胞攝取利用。這是人類細(xì)胞攝取鐵的主要形式。細(xì)胞攝取鐵的過(guò)程包括以下7個(gè)主要步驟：結(jié)合、內(nèi)吞、酸化、解離和還原、移位、細(xì)胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、脫鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白返回細(xì)胞膜[2]。

1.3 鐵穩(wěn)態(tài)人體缺乏有效排泄鐵的途徑，鐵穩(wěn)態(tài)的維持只能通過(guò)調(diào)節(jié)鐵的吸收和鐵從儲(chǔ)存部位的釋放來(lái)完成[3]。細(xì)胞主要通過(guò)TF、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFR)、血清鐵蛋白（SF）、鐵調(diào)節(jié)蛋白（IRP）、鐵調(diào)素（Hepcidin）等共同參與協(xié)調(diào)作用來(lái)維持細(xì)胞的鐵穩(wěn)態(tài)。鐵調(diào)素是在肝臟合成的富含半胱氨酸的抗菌多肽，是調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的重要激素[4]。鐵調(diào)素在鐵過(guò)多和炎癥時(shí)增高[5]，與血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度顯著正相關(guān)，提示鐵水平調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá)[6]。鐵調(diào)素作為一種負(fù)性鐵調(diào)節(jié)激素，抑制腸鐵的吸收[7]。貧血和缺氧可顯著抑制鐵調(diào)素mRNA的表達(dá)[8]。鐵調(diào)素缺陷發(fā)生在鐵過(guò)載性遺傳性血色病和紅細(xì)胞生成障礙患者。鐵調(diào)素—轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白軸是最基本的細(xì)胞外鐵自穩(wěn)調(diào)節(jié)方式。在診斷貧血和鐵代謝疾病中，鐵調(diào)素是非常有前景的指標(biāo)[9]。鐵泵蛋白(FPN1)是目前已知的唯一的鐵輸出蛋白，廣泛分布于機(jī)體各組織中。FPN1的基因突變和FPN1功能喪失將導(dǎo)致IV型遺傳性血色素沉著病[10]。鐵調(diào)素通過(guò)對(duì)FPN1的直接作用，調(diào)控FPN1的表達(dá)量，進(jìn)而控制腸鐵吸收，實(shí)現(xiàn)機(jī)體的鐵穩(wěn)態(tài)。

1.4 鐵毒性生理狀態(tài)下，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度為35%，這說(shuō)明人體有能力避免過(guò)多自由鐵的攻擊[11]。但一旦鐵負(fù)荷增加，超過(guò)TF的結(jié)合能力，多余的鐵成為非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（NTBI），出現(xiàn)在循環(huán)中。NTBI其中的片段不穩(wěn)定血漿鐵(LPI）毒性最大。NTBI的細(xì)胞內(nèi)攝取不依賴于轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，因此NTBI廣泛傳輸于各個(gè)組織[11-12]。許多LPI結(jié)合檸檬酸或二磷酸腺苷，小部分LPI變?yōu)槎r(jià)鐵，后者發(fā)生氧化還原和Fenton反應(yīng)，導(dǎo)致過(guò)氧化氫或者超氧化物釋放羥自由基，近一步加大鐵的毒性[13]。

2 鐵代謝與糖尿病相關(guān)的臨床

大量的文獻(xiàn)資料顯示鐵過(guò)載與糖尿病相關(guān)。Tuomainen等[14]發(fā)現(xiàn)體內(nèi)鐵儲(chǔ)存量與胰島素、血糖水平呈正相關(guān)。美國(guó)的Ford等[15]發(fā)現(xiàn)糖尿病的增加風(fēng)險(xiǎn)與升高的SF相關(guān)。2型糖尿病(T2DM)患者的6.6%有高鐵蛋白血癥。有研究者甚至認(rèn)為SF水平可作為評(píng)價(jià)健康人及T2DM患者的胰島素抵抗程度的指標(biāo)之一。

2.1 遺傳性血色素沉著?。℉ereditary hemochromatosis，HH)HH是常見的鐵過(guò)載性疾病，又稱“青銅色糖尿病”，25%～60%的患者會(huì)發(fā)展為T2DM，提示鐵過(guò)載與T2DM相關(guān)。由于胰腺鐵沉積導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而影響胰島素分泌；此外肝臟鐵沉積導(dǎo)致胰島素抵抗，可能是HH引發(fā)T2DM的主要原因[16]。

2.2 放血療法Hramiak等[17]和Facchini等[18]先后發(fā)現(xiàn)放血治療可以改善血色病，糖尿病患者經(jīng)放血治療后血糖、C-肽水平顯著降低，提示胰島素敏感性得以恢復(fù)，胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能得以改善，可以減少胰島素的用量。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，大鼠如果出生后反復(fù)少量抽血，4周齡時(shí)糖尿病的發(fā)病率比對(duì)照組降低56%。經(jīng)常獻(xiàn)血者體內(nèi)鐵負(fù)荷較低,流行病學(xué)資料顯示，他們對(duì)糖尿病具有抵抗能力[19-20]。

2.3 鐵螯合劑的應(yīng)用20多年前已經(jīng)有學(xué)者利用鐵螯合劑(DFX)治療鐵過(guò)載性疾病，研究表明，大多數(shù)患者的血糖、甘油三酯和糖化血紅蛋白均顯著降低，甚至有些患者可以暫時(shí)停用胰島素或其他降糖藥物。Crichton等[21]研究服用DFX的小鼠發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞體積減小。鐵螯合劑的使用可以減輕缺血再灌注(IR)，降低糖化血紅蛋白，并可延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。血管壁組織的生長(zhǎng)與鐵有密切關(guān)系，鐵螯合劑可以抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖[15]。實(shí)驗(yàn)表明：長(zhǎng)期使用DFX可以預(yù)防糖尿病動(dòng)物血管內(nèi)皮功能紊亂。使用DFX后T2DM患者冠狀動(dòng)脈對(duì)寒冷刺激的反應(yīng)性得到改善，內(nèi)皮功能紊亂得到緩解。

3 機(jī)制

3.1 鐵對(duì)糖代謝的影響鐵可引發(fā)胰島素抵抗，即通過(guò)拮抗胰島素的作用而引起外周組織對(duì)葡萄糖利用的降低使血糖升高，并導(dǎo)致肝臟胰島素水平降低，導(dǎo)致外周高胰島素血癥。

3.2 胰島素對(duì)鐵代謝的影響胰島素能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鐵的攝取。轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合循環(huán)鐵再與TFR特異結(jié)合，然后通過(guò)內(nèi)吞作用釋放鐵以用于細(xì)胞成分的合成。其中胰島素能快速刺激脂肪細(xì)胞攝取鐵，轉(zhuǎn)鐵蛋白再重分布于細(xì)胞表面。在培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞中，胰島素能使TFR、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和胰島素樣生長(zhǎng)因子2受體易位在微粒體膜上。因此，胰島素在影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的同時(shí)亦調(diào)節(jié)鐵的攝取[22]。

3.3 氧化應(yīng)激[22]氧化應(yīng)激可促使IR，促進(jìn)鐵蛋白的合成。Fe通過(guò)Fenton反應(yīng)，產(chǎn)生高毒性的氧自由基（如氫氧化物、超氧化物），導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化。鐵在自由狀態(tài)（即非結(jié)合狀態(tài)）促氧化，故鐵蛋白作為鐵的儲(chǔ)存形式，既可保護(hù)機(jī)體避免鐵毒性，又可作為鐵的來(lái)源，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。高鐵蛋白血癥在6.6%的T2DM患者中出現(xiàn)。短期的血糖控制伴隨著血清鐵蛋白的下降。糖基化的TF可減少Fe2+的結(jié)合力，導(dǎo)致自由鐵增加，F(xiàn)e2+可抑制鐵效應(yīng)元件-鐵效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(IRE-IRP)的結(jié)合力，使鐵蛋白合成增加。糖基化的TF更易產(chǎn)生氧自由基，進(jìn)一步加重Fe的氧化反應(yīng)。含鐵蛋白的重鏈可產(chǎn)生鐵氧化酶的活性，催化Fe2+轉(zhuǎn)變?yōu)镕e3+，從而阻止鐵的毒性。在有氧狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)鐵增加。當(dāng)抗氧化物減少時(shí)，還原電位和厭氧環(huán)境增加時(shí)，鐵蛋白快速釋放鐵，導(dǎo)致細(xì)胞和組織破壞。

3.4 炎癥因子近年的研究認(rèn)為T2DM患者處于一種慢性炎癥狀態(tài)。糖尿病組CRP明顯高于對(duì)照組亦證實(shí)這一點(diǎn)，故T2DM患者血清鐵水平和炎癥狀態(tài)可能存在一個(gè)相互促進(jìn)的惡性循環(huán)。機(jī)體炎癥因子誘導(dǎo)鐵蛋白的合成，細(xì)胞表面TFR1表達(dá)的增加，引起組織鐵沉積和胰島素抵抗。細(xì)菌生長(zhǎng)需要鐵，因此鐵能夠促進(jìn)細(xì)菌增殖生長(zhǎng)，這是鐵促進(jìn)感染發(fā)展的重要條件。糖尿病并發(fā)感染時(shí)，紅細(xì)胞外鐵蛋白增加，而紅細(xì)胞鐵流失，造成組織缺氧，進(jìn)一步加重并發(fā)癥的發(fā)展。

3.5 低氧與鐵代謝

3.5.1 低氧對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的影響組織慢性低氧可能是引起糖尿病并發(fā)癥的一個(gè)重要因素。低氧導(dǎo)致糖尿病患者血清中TF增加，TFR表達(dá)也增加，這是糖尿病存在鐵過(guò)載現(xiàn)象原因之一。是由于低氧增加了IRE-IRP的結(jié)合，從而穩(wěn)定了TFR。TFR1能夠根據(jù)環(huán)境pH的變化而改變構(gòu)象，并把構(gòu)象結(jié)果轉(zhuǎn)換為對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合力強(qiáng)弱的變化[23]。

3.5.2 低氧對(duì)鐵調(diào)素的影響缺血和缺氧時(shí)會(huì)刺激紅細(xì)胞生成增加，所需要的鐵是從鐵吸收或是血紅蛋白中鐵再循環(huán)利用得到。鐵調(diào)素在缺血和缺氧時(shí)均會(huì)被抑制，低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α結(jié)合在鐵調(diào)素啟動(dòng)子，負(fù)性調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄，起到抑制鐵調(diào)素的作用[23]。鐵調(diào)素減少，鐵增加，這是糖尿病存在鐵過(guò)載現(xiàn)象原因之一。

4 小結(jié)

綜上所述，體內(nèi)鐵超負(fù)荷可能是導(dǎo)致T2DM發(fā)生及發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一，具有早期的預(yù)報(bào)作用，改善或消除鐵超負(fù)荷可能打破這個(gè)惡性循環(huán)。但糖尿病時(shí)鐵在細(xì)胞內(nèi)外的流向及分布，以及在各個(gè)組織的分布尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

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Relationship between iron metabolism and diabetes.

LI Chun-yun1,2,HUANG Meng1,TANG Ai-guo1,YAO Min2, CAI Feng2.1.Department of Clinical Laboratory,the Second Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410011,Hunan,CHINA.2.Department of Clinical Laboratory,People's Hospital of Haikou,Haikou 570208,Hainan, CHINA

Iron plays an important biological function as the body's essential trace element.Iron affect glucose metabolism through oxidative stress,and diabetes by inflammatory factors increase the iron load,then creating a vicious cycle.In this paper,the relationship between iron metabolism and diabetes research progress to be reviewed.

Iron metabolism;Oxidative stress;Diabetes

R587.1

A

1003—6350（2012）22—125—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.22.052

2012-06-25）

李春蕓（1979—），女，海南省?？谑腥?，主管技師，研究生在讀。