陳彤彤 （蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 甘肅 蘭州 730000）

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智能水凝膠在藥物緩控釋用方面的進(jìn)展

陳彤彤 （蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院 甘肅 蘭州 730000）

傳統(tǒng)控釋制劑是按一定規(guī)律緩慢、恒速釋放，使機(jī)體內(nèi)藥物濃度保持相對(duì)恒定，體內(nèi)釋藥不受pH影響，其與相應(yīng)的普通制劑比較，確實(shí)能減少用藥次數(shù)。但近年來(lái)人們逐漸認(rèn)識(shí)到，藥物的持續(xù)刺激容易造成受體敏感性降低和細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生。為解決持續(xù)給藥帶來(lái)的副作用，科學(xué)家引入智能水凝膠自調(diào)式給藥系統(tǒng)。這是一類環(huán)境敏感的水凝膠，具有親水性，能對(duì)外界環(huán)境(如pH值、溫度、特定生物分子、電、光、磁場(chǎng)等)微小的變化或刺激有顯著應(yīng)答的可逆性體積相變或溶膠與凝膠相變，而通過(guò)改變水凝膠的結(jié)構(gòu)可以控制藥物釋放，還能保護(hù)藥物不被酶解或被胃酸破壞。本文主要介紹幾種常見(jiàn)的智能水凝膠及其應(yīng)用。

1 pH和離子強(qiáng)度敏感型水凝膠及應(yīng)用

該種水凝膠是利用合成帶有少量疏水結(jié)構(gòu)的大分子網(wǎng)絡(luò)，相當(dāng)于物理交聯(lián)結(jié)構(gòu)，隨著介質(zhì)pH值和離子強(qiáng)度改變，含有酸性或堿性的基團(tuán)(如羧基、磺酸基或氨基)發(fā)生電離，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)內(nèi)大分子鏈段間氫鍵的解離引起不連續(xù)的溶脹體積變化[1]。水凝膠的pH響應(yīng)性是指其溶脹或消溶脹隨pH值的變化而變化。如聚丙烯酶(PAA)、聚N，N’-甲基丙烯酸二乙基氨乙基酯(PDEAEM)。

利用聚甲基丙烯酸(PMAA)中pH改變對(duì)羧基的解離，從而引起凝膠內(nèi)靜電排斥作用和滲透壓的不同，凝膠在pH<4的溶液中溶脹率較小，在pH>6的溶液中溶脹率較高。把藥物分子包埋在凝膠網(wǎng)絡(luò)中，集中在pH較高的腸道中釋放[2]。

2 溫度敏感型水凝膠及其應(yīng)用

溫度敏感型水凝膠的響應(yīng)性依賴于溫度的變化。它是原位凝膠的一種，能感應(yīng)溫度的變化而改變自身的相狀態(tài)或溶脹和收縮，在臨界相轉(zhuǎn)變溫度Tc時(shí)體積產(chǎn)生突變。根據(jù)水凝膠溶脹比受溫度的影響情況，可將其分為兩種類型:高溫收縮型凝膠和低溫收縮型凝膠[3]。高溫收縮型凝膠的溶脹比在低臨界溶液溫度(lower critical solution temperature, LCST)附近隨溫度升高而迅速降低，反之則升高。低溫收縮型凝膠正好相反。

由N–異丙基丙烯酰胺(NIPA)單體交聯(lián)聚合生成聚N–異丙基丙烯酰胺(PNIPA)類水凝膠是高溫收縮型凝膠中最受關(guān)注的。NIPA的側(cè)鏈中既含有親水性的酰氨基，又含有疏水性的異丙基，通過(guò)水分子在孔隙中與酰胺基團(tuán)的氫鍵形成與破壞，產(chǎn)生溶脹和退溶脹。PNIPA的LCST接近人體溫度，選擇一種合適的PNIPA水凝膠制備物，可以用作包埋藥物的緩釋載體，在條件使其收縮時(shí)氫鍵斷裂而擠出藥物；或者利用它在退溶脹時(shí)表現(xiàn)出來(lái)的強(qiáng)度系數(shù)，用于組織修復(fù)材料。殼聚糖水凝膠是將GPDS與殼聚糖乙酸鹽或鹽酸鹽溶液混合時(shí)，乙酸根離子或鹽酸根離子交換下來(lái)，與殼聚糖的-NH3形成離子鍵，產(chǎn)生三維的交聯(lián)殼聚糖網(wǎng)絡(luò)[4]，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，例如藥物緩釋、酶和細(xì)胞的固定化、炎癥和癌癥的治療等都有很好的應(yīng)用前景[5]。

3 pH與溫度雙重敏感型水凝膠及其應(yīng)用

根據(jù)生物醫(yī)藥材料對(duì)水凝膠性質(zhì)的需要，許多研究轉(zhuǎn)向雙重敏感型水凝膠，其中最常見(jiàn)的是pH與溫度敏感型水凝膠的結(jié)合應(yīng)用。殼聚糖接枝聚丙烯酰胺半互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠同時(shí)具有pH敏感性和溫度敏感性，交聯(lián)只是改變了凝膠的溶脹度，在條件變化時(shí)，殼聚糖和聚丙烯酰胺片斷依舊保持了原來(lái)的性質(zhì)[6]。采用可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合(RAFT)方法，Schilli等人合成了溫度及pH值雙重敏感的二嵌段共聚物聚(丙烯酸.V.異丙基丙烯酰胺)[P(AA o-b-NIPAmn)(n=50, 74, 137)][7]。保持水凝膠的優(yōu)良特性，將水凝膠多種功能的結(jié)合，這將成為研究的新方向。

4 生物分子響應(yīng)型水凝膠及其應(yīng)用

生物分子響應(yīng)型水凝膠能對(duì)特定的生物分子(如葡萄糖、酶和DNA分子等)產(chǎn)生響應(yīng)。例如Kyle N．Plunkett等[8]在甲基丙烯酰胺水凝膠上結(jié)合縮氨酸序列，當(dāng)這類水凝膠遇到胰凝乳蛋白酶時(shí)，水凝膠上連接的縮氨酸序列發(fā)生分離，引起水凝膠從不溶的三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)向可溶的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變。此外，分子印跡技術(shù)(Molecular imprinting technique，MIT)也可以應(yīng)用到敏感型智能水凝膠大分子網(wǎng)絡(luò)，制備分子印跡聚合物。Tanaka[9-12]提出不僅可以提高水凝膠分子網(wǎng)絡(luò)對(duì)特定分子的結(jié)合力，而且能夠根據(jù)外界環(huán)境的變化控制其對(duì)特定分子記憶功能的開(kāi)關(guān)，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)識(shí)別并結(jié)合或釋放特定分子；同時(shí)，外界特定分子濃度的變化也能刺激水凝膠發(fā)生溶脹或收縮，從而控制其中包埋物質(zhì)的釋放。這些特定分子主要是蛋白質(zhì)、聚肽、核酸、葡萄糖等生物大分子。分子印跡智能水凝膠結(jié)合了分子識(shí)別和響應(yīng)兩大功能。相反，也可以通過(guò)把底物制作成特異性分子的形狀，當(dāng)特異性分子濾過(guò)水凝膠，會(huì)因?yàn)樘禺惖男螤盍粼谀z上，用于篩選形狀相似的特異性分子。這在生物醫(yī)藥方面可以做病毒株的廣譜過(guò)濾劑或者腎臟透析等。

5 其它類型的水凝膠

光敏型水凝膠是指凝膠受光刺激而發(fā)生的體積相轉(zhuǎn)變的水凝膠。例如在傳統(tǒng)水凝膠上結(jié)合光敏感性單體三苯甲烷無(wú)色花青素(LeCN)，紫外光的照射將會(huì)引起共聚物中光感性結(jié)構(gòu)單元的結(jié)構(gòu)變化，從而影響共聚物鏈段親、疏水性變化，引起共聚物的LCST在某兩個(gè)溫度之間轉(zhuǎn)換。此外，還有電敏感型水凝膠、磁性響應(yīng)型水凝膠和壓力敏感型水凝膠等，作用原理都是受到外界刺激的產(chǎn)生體積變化，應(yīng)用于生物醫(yī)藥及其他領(lǐng)域，都有十足的發(fā)展。

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（2012–08–02）

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