葉 榮，吳力群

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東青島266003)

原發(fā)性肝癌(HCC)是世界上五大惡性腫瘤之一，每年全球大約有50萬人死于HCC［1］。HBV相關(guān)性肝病和肝硬化是導(dǎo)致HCC的主要因素之一。手術(shù)切除作為治療HCC的首選方法已被廣泛接受，而HBV感染所導(dǎo)致的機(jī)體免疫炎癥微環(huán)境紊亂是導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)或再發(fā)的重要因素之一［1，2］。本研究通過對343例HBV相關(guān)HCC R0切除術(shù)患者進(jìn)行隨訪，分析乙肝五項不同表達(dá)模式與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2002年1月～2008年12月因HCC實施R0切除術(shù)的患者418例，術(shù)后1個月內(nèi)死亡6例，失訪15例，血清學(xué)肝炎病毒陰性40例，anti-HCV陽性11例，資料不全者3例。入選的343例患者中，男290例，女53例;年齡15～82歲，平均54歲。術(shù)前用ELISA法檢測血清乙肝五項，其中HBsAg、HBeAb、HBcAb陽性(小三陽)175 例，HB-sAg、HBcAb 陽性(1+5 陽性)86 例，HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性(大三陽)40例，其他模式42例。

1.2 分析方法 切除術(shù)后3個月內(nèi)，每個月對患者進(jìn)行醫(yī)學(xué)評估，包括肝功能、血清甲胎蛋白(AFP)、肝臟B超掃描和肺部CT檢查。對手術(shù)切緣不足1 cm、伴有衛(wèi)星灶和血管侵犯者，于術(shù)后3～4周實施經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)。以后每3個月復(fù)查1次。懷疑復(fù)發(fā)時，行CT、MRI和(或)肝動脈碘油造影檢查，以影像學(xué)檢查有明確腫塊存在為確診依據(jù)。隨訪截止至2010年12月31日或死亡時，中位隨訪時間36個月(2～107個月)。采用SPSS13.0軟件，用Kaplan-Meier法(Log-Rank檢驗)分析血清乙肝五項不同模式與總體生存期(OS)和無瘤生存期(DFS)的關(guān)系。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

小三陽、1+5陽性、大三陽、其他模式的OS分別為69.0、27.9、84.0、72.0 個月，DFS 分別為32.2、17.8、84.0、42.0 個月。血清乙肝五項不同表達(dá)模式間 OS、DFS 比較，P 均 ＜0.05。

3 討論

手術(shù)切除作為治療HCC的首選方法之一，是HCC患者獲得長期生存的有效方式，但術(shù)后總體生存仍不甚理想。除與HCC自身的生物學(xué)特性特殊外，HBV感染所導(dǎo)致的機(jī)體免疫炎癥微環(huán)境紊亂是術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素之一。Yamanaka等［3］認(rèn)為，感染HBV的HCC患者術(shù)后預(yù)后比未感染HBV的患者預(yù)后差。血清乙肝五項是臨床常規(guī)檢測項目，其不同表達(dá)模式在指導(dǎo)乙肝患者的治療中起重要作用，但其與預(yù)后的關(guān)系報道少見。葉家才等［4］調(diào)查分析了215例HBV感染住院患者的乙肝五項檢測結(jié)果，共有8種不同表達(dá)模式，其中小三陽113例(52.6%)、1+5 共同陽性 31 例(14.4%)、大三陽28 例(13.0%)，其他模式43 例(20.0%)。

HBV感染酶學(xué)免疫標(biāo)記的不同模式，可反映不同的肝細(xì)胞感染特征。小三陽是在HBV感染與機(jī)體免疫系統(tǒng)的長期應(yīng)答之后，HBeAg和HBeAb發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，肝組織中的HBV多處于靜止?fàn)顟B(tài)。1+5陽性是一種比較特殊的表達(dá)模式，最終有可能轉(zhuǎn)變?yōu)樾∪柕姆€(wěn)定模式，也可能由于HBV的變異和活動性復(fù)制，肝組織存在免疫損傷，導(dǎo)致肝功能反復(fù)損傷、肝纖維化的形成加重。大三陽是HBV活動期復(fù)制的標(biāo)志，肝組織中HBV不穩(wěn)定，在HBV復(fù)制或活動期時，肝功能存在損傷，也是機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答的標(biāo)記;在復(fù)制停止或下降期，肝臟損傷處于修復(fù)期。HBV持續(xù)復(fù)制是肝硬化和HCC進(jìn)展的高危因素。有關(guān)HBV導(dǎo)致肝細(xì)胞癌變機(jī)制，目前大多數(shù)學(xué)者傾向于HBV在肝細(xì)胞內(nèi)長期持續(xù)性感染使HBV與肝細(xì)胞DNA整合，長期的HBV-DNA整合可使HBX蛋白產(chǎn)生誘發(fā)肝細(xì)胞癌變的能力。

本組中小三陽占51.3%，1+5陽性占25.1%，大三陽占11.7%，其他模式占12.0%。分析結(jié)果顯示，各模式之間的預(yù)后生存狀況存在差異，且大三陽患者的術(shù)后生存狀況是較好的，1+5陽性患者和小三陽模式組的預(yù)后較差。有文獻(xiàn)報道，小三陽和1+5陽性的感染模式對肝功能的損害比其他模式更為嚴(yán)重，可能與HBV突變，導(dǎo)致HBV感染從靜止?fàn)顟B(tài)向活動狀態(tài)進(jìn)展有關(guān)［5］。孫惠川等［6］研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg狀態(tài)對肝癌遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)無明顯影響;若對HBeAg陽性的年齡較輕患者加強(qiáng)抗病毒治療，延緩肝硬化的發(fā)展，可改善其生存狀況。王建國等［7］報道，在影響HCC患者預(yù)后的因素中，HBV-DNA陽性是主要的原因，而HBeAg只是在這個前提下對患者預(yù)后有影響，并非直接原因之一。臨床發(fā)現(xiàn)，術(shù)前、術(shù)后維持良好的肝臟功能，對改善HCC患者的預(yù)后起到非常重要的作用。本研究顯示，1+5陽性患者的OS、DFS均較其他模式顯著降低。因此，術(shù)前應(yīng)對此類患者充分給予保肝等對癥支持治療，從而加強(qiáng)了肝功能的恢復(fù)及其儲備功能，從而有利于改善術(shù)后患者的預(yù)后。由于本組資料來源于2002～2008年，術(shù)前檢測HBV-DNA定量的患者數(shù)不到20%，且患者術(shù)前是否服用抗HBV藥物狀況不清，未將上述兩因素進(jìn)入本研究，是本文中不足之處。

綜上所述，血清乙肝五項不同表達(dá)模式與HCC患者R0切除術(shù)后的復(fù)發(fā)與生存有關(guān)。我們應(yīng)對不同患者進(jìn)行定期復(fù)查和有效治療，在術(shù)前對患者做好充分的評估與保肝及抗病毒治療等措施，以改善患者的預(yù)后。

［1］Llovet JM，Burroughs A，Bruix J.Hepatocellular carcinoma［J］.Lancet，2003，362(11):1907-1917.

［2］Zhou YM，Si XY，Wu LP，et al.Influence of viral hepatitis status on prognosis in patients undergoing hepatic resection for hepatocellular carcinoma:a meta-analysis of observational studies［J］.World J Surg Oncol，2011，9(1):108-117.

［3］Yamanaka N，Tanaka T，Tanaka W，et al.Correlation of hepatitis virus serologic status with clinicopathologic features in patients undergoing hepatectomy for hepatocellular carcinoma［J］.Cancer，1997，79(3):1509-1515.

［4］葉家才，崔書中，巴明臣.215例原發(fā)性肝癌臨床特點(diǎn)及病因分析［J］.臨床與實驗醫(yī)學(xué)雜志，2008，3(3):11-12.

［5］張代明，崔慶，許會彬，等.慢性乙型肝炎病情與乙型肝炎病毒標(biāo)志物表達(dá)模式的關(guān)系［J］.實用醫(yī)藥雜志，2006，12(23):1429-1431.

［6］孫惠川，張偉，欽倫秀，等.血清HBeAg狀態(tài)對肝細(xì)胞癌患者術(shù)后生存的影響［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2007，14(1):32-38.

［7］王建國，劉繼斌.HBV-DNA陽性肝癌患者血清HBeAg檢測與肝癌術(shù)后預(yù)后關(guān)系的研究［J］.標(biāo)記免疫分析與臨床，2010，17(6):353-355.