高衛(wèi)民，宛 洋，毛瑞明，米 麗，杜中波，曹志鵬，朱寶利，2

（1.中國醫(yī)科大學法醫(yī)學院，遼寧 沈陽 110001；2.日本大阪市立大學醫(yī)學部法醫(yī)學教室，大阪 545-8585日本）

甲基苯丙胺的中毒機制及中毒死亡法醫(yī)學鑒定

高衛(wèi)民1，宛 洋1，毛瑞明1，米 麗1，杜中波1，曹志鵬1，朱寶利1，2

（1.中國醫(yī)科大學法醫(yī)學院，遼寧 沈陽 110001；2.日本大阪市立大學醫(yī)學部法醫(yī)學教室，大阪 545-8585日本）

甲基苯丙胺是苯丙胺類中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑的代表藥物，近年來已成為當今世界上危害最大的毒品之一。本文對甲基苯丙胺在體內(nèi)的作用機制、分布和代謝情況、中毒機理、對心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響以及有關的法醫(yī)學鑒定現(xiàn)狀進行綜述。

法醫(yī)毒理學；中毒；綜述[文獻類型]；甲基苯丙胺

苯丙胺類物質(zhì)化學結(jié)構類似，具有神經(jīng)系統(tǒng)興奮功能，包括苯丙胺（amphetamine，APT）及其衍生物甲基苯丙胺（methamphetamine，MA，俗稱冰毒）、3，4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺（3，4-methylenedioxymethamphetamine，MDMA，俗稱搖頭丸）等[1]。MA作為新型毒品以及所謂“軟性毒品”，因其毒性低、起效快、作用時間持久，濫用率逐步增長并趨向低齡化，已成為當今世界危害最大的毒品之一。

MA選擇性作用于腦干以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位，提高大腦皮層興奮性，增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動，其作用機制是刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)末梢釋放單胺類神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）和去甲腎上腺素（noradrenaline，NA），同時通過抑制單胺氧化酶活性的方式阻斷神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，導致突觸間隙的DA與NA的濃度增加。同時MA可以損害多巴胺能神經(jīng)，通過外側(cè)視丘下部減少攝食、抑制食欲，并可使脊髓和腦干的神經(jīng)反射亢進，興奮呼吸中樞使呼吸加深加快[2]。

1 體內(nèi)代謝與分布

MA等苯胺類藥物進入人體內(nèi)的途徑主要為口服、鼻吸和注射。MA進入人體后吸收良好，可以通過血液迅速分布于人體各個組織器官，肝、腎、腦中較多[3]。MA經(jīng)口攝取后最高血中濃度達到時間（tmax）為2~4 h，血藥濃度半衰期（t1/2）為6~15 h，分布容積為3.0~7.0L/kg，蛋白結(jié)合率10%~20%，酸度系數(shù)（pKa）為9.9。MA的主要代謝產(chǎn)物為4-羥基甲基苯丙胺和苯丙胺，苯丙胺可以通過進一步代謝轉(zhuǎn)化為4-羥基去甲麻黃堿、去甲麻黃堿和4-羥基苯丙胺[4]。

2 死后分布及再分布

MA的死后分布及再分布一直是法醫(yī)學上研究的重點內(nèi)容。Sticht等[5]報道了1例因中毒而割腕自殺的21歲男青年，死者有慢性吸食MA的習慣，其組織器官和體液檢測結(jié)果顯示肺組織MA質(zhì)量分數(shù)最高，達36.6mg/kg，其次是肝和大腦，分別為29.7、29.1mg/kg，心血中MA質(zhì)量濃度高于外周血中的濃度（10.8mg/kg＞7.2 mg/kg），MA向周圍親脂組織滲透再分布[6]被認為是造成此種現(xiàn)象的主要原因。Moriya等[7]曾報道了3例MA中毒死亡的案例，死后經(jīng)過時間分別是9、12h和2.5d，死后毒物定量檢測結(jié)果顯示，肺組織中MA含量最高，明顯高于心血中MA的含量，而且左心血中MA的含量高于右心血。在隨后的動物實驗中，皮下注射相同劑量MA后，Moriya等[7]將兔子分為兩組，其中一組心臟周圍的大血管被結(jié)扎，以阻止藥物通過血管進入心腔，另一組不結(jié)扎，結(jié)果表明，經(jīng)過相同的死后時間，結(jié)扎組兔子心血中的MA含量明顯少于未結(jié)扎組，因此作者認為兔子死后MA直接通過血管從肺組織彌散到心腔，導致心血中MA含量升高，因此死后心血中MA的含量高于外周血中MA含量。

3 中毒表現(xiàn)

3.1 急性中毒

Chan等[8]參照Espelin等[9]的研究將MA中毒的臨床征象與重癥度進行分級。1級：不安、易刺激性、失眠，震顫、反射亢進、出汗、瞳孔散大、顏面潮紅；2級：活動亢進、錯亂，高血壓、呼吸急促、心動過速、期外收縮，輕度發(fā)熱，出汗；3級：妄想、躁狂、自傷，顯著高血壓、心動過速、心律失常；4級：以上全部癥狀，加高熱、酸血癥、腎衰竭、痙攣、昏睡，循環(huán)虛脫、心肺停止。目前已證實惡性高熱是MA急性中毒致死的原因之一，實驗[10]發(fā)現(xiàn)靜脈注射MA后0.5 h大鼠體溫升高，并且明顯高于對照組，其中體溫最高可達到40.2℃。另外有研究表明，MA可通過增強交感神經(jīng)興奮性以及對體溫調(diào)節(jié)中樞的影響等多種途徑導致實驗動物體溫升高，同時，體溫平衡調(diào)節(jié)失衡也是MA神經(jīng)毒性的重要機制之一，高溫可激活機體內(nèi)細胞凋亡的相關通路，并加重其他毒性機制對腦組織的損傷作用[11]。也有研究顯示，MA的神經(jīng)毒性是由于MA引起的高熱所引發(fā)的，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放過程受到高熱的影響，神經(jīng)細胞的pH值、三羧酸循環(huán)和氧消耗等方面的改變都可能是MA神經(jīng)毒性影響的結(jié)果[12]。

3.2 慢性中毒

慢性中毒比急性中毒更為常見。長期吸食苯丙胺類物質(zhì)會造成不可修復的神經(jīng)元損傷，目前認為系長期紋狀體單胺（多巴胺、血清素等）損耗所導致[13]。MA對動物及人類大腦紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的毒性作用機制主要有多巴胺信號轉(zhuǎn)導的影響和多巴胺氧化作用、谷氨酸介導的興奮性毒性作用、氧化應激和細胞因子的形成、線粒體功能紊亂、誘導神經(jīng)細胞發(fā)生凋亡、神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化以及高熱，但MA對多巴胺能神經(jīng)元的毒性機制并不完全清楚[12]。

與MA濫用相關的心源性死亡一直是法醫(yī)病理學中討論的重要問題。MA濫用案例的心臟形態(tài)學改變與心肌病的改變相似[13-18]，Yi等[18]的實驗結(jié)果表明，實驗組心肌切片出現(xiàn)了嗜酸性粒細胞變性、萎縮、肥大；胞內(nèi)空泡形成、細胞滲透、肌溶解、收縮帶壞死和纖維化等類似心肌炎的病理學改變；電鏡下，肌絲和線粒體出現(xiàn)了重要的變性——肌絲的斷裂和缺失現(xiàn)象普遍且顯而易見，線粒體嵴開始溶解，變性的線粒體聚集在破裂的肌絲之間，表明了MA對心臟的毒性作用。MA組心肌切片的病理改變與應用兒茶酚胺組結(jié)果相似，兒茶酚胺類物質(zhì)被認為與MA濫用者心臟病變直接相關，MA濫用可通過多種機制導致體內(nèi)兒茶酚胺水平升高，過量的兒茶酚胺可以刺激冠狀動脈痙攣、心動過速、高血壓、鈣超載，最終導致人和動物的彌散性心肌變性、壞死，對MA中毒死亡案件的死后血液生化學研究也表明，MA中毒可導致嚴重的心肌損害，長期兒茶酚胺水平過量最終可以導致彌散性心肌纖維化。因此，長期使用MA會導致類心肌炎的心臟病變并且最終致死。

另外，研究表明長時間MA濫用與無高血壓史的腦血管意外（cerebral vascular accident，CVA）有密切關系[19]。首例MA導致的腦內(nèi)出血的報道出現(xiàn)在1945年，血管造影術、CT和尸檢證實了36例腦內(nèi)出血與MA濫用相關，其中20例幸存，16例死亡[19]。致死的確切機制尚未明確，但現(xiàn)在已有幾種猜測：MA的擬交感神經(jīng)作用使血壓增高、腦血管痙攣，甚至導致CVA；MA濫用導致的出血或缺血性中風患者中最常見的是腦血管炎癥，這些都表明了MA對血管有直接的毒性作用。在Citron等[20]報道的14例關于某些藥物例如麻醉品、致幻藥、興奮劑、鎮(zhèn)靜藥濫用相關壞死性血管炎的案例中，MA是最為常見的濫用藥品。值得注意的是，Chen等[21]報道1個罕見案例，案例顯示在顱內(nèi)主要血管上迅速生長的動脈瘤是由MA濫用導致的。

4 MA中毒死亡的法醫(yī)學鑒定

4.1 中毒死亡案例血液及組織中MA濃度

急性MA中毒猝死往往是高熱、代謝性酸中毒或過敏所致[22]。法醫(yī)尸體解剖中，常以MA的毒理學濃度來作為診斷MA中毒死亡的標準。研究[23]表明MA中毒血藥質(zhì)量濃度為0.2~1 μg/mL，致死質(zhì)量濃度為4.48μg/mL（3.0μmol/dL）。當血液中MA質(zhì)量濃度高于4.48μg/mL（3.0μmol/dL）時便可鑒定其死于MA急性中毒[24]。另有報道[25]MA中毒相關死亡案例中MA血藥質(zhì)量濃度為0.05~9.30 μg/mL，Karch等[26]所報道的案例中其范圍為（1.78±0.27）μg/mL，Zhu等[27]報道MA中毒致死者血藥質(zhì)量濃度為2.29~17.05μmol/dL，表明在與MA中毒相關的死亡中，MA的血藥濃度分布較廣[19]。

4.2 病理學所見

急性MA中毒死亡者缺乏特征性病理形態(tài)學改變，多表現(xiàn)為肺高度淤血、水腫，肺出血，多器官水腫、淤血，可有縱隔積氣、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、橫紋肌溶解及肝損害的癥狀，可因高血壓危象、循環(huán)衰竭、急性心律失常而死亡[3]。長期濫用死亡者尸檢?？蓹z見體質(zhì)量減輕并營養(yǎng)不良；腦水腫、出血，鏡下見神經(jīng)細胞變性、壞死和膠質(zhì)細胞反應，有的可見蛛網(wǎng)膜下腔出血、垂體壞死或腦疝形成；肺淤血、肺水腫、肺出血、血栓形成；有的可見肝炎、肝硬化，在肝、肺、心等多個器官還可見非特異性肉芽腫形成[3]。

近年的動物實驗、尸體解剖等研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，MA中毒死亡者在病理組織學檢驗中發(fā)現(xiàn)心、肝、肺、腎等內(nèi)部器官和橫紋肌有不同程度的損傷，部分出現(xiàn)了腦血管周圍炎、肝細胞壞死和（或）肝細胞脂肪變性、肝竇擴張、淤膽，匯管區(qū)淋巴細胞和漿細胞浸潤，表明MA對肝細胞有毒性作用；心外膜下及心肌間質(zhì)血管周圍出血，心肌細胞水腫或出現(xiàn)局灶性斷裂，部分心肌細胞線粒體變性、肌原纖維溶解、肌細胞發(fā)生變性壞死，收縮帶壞死或廣泛壞死，壞死組織周圍可見中性粒細胞和巨噬細胞浸潤，有的可見心肌纖維化；部分肺細胞內(nèi)出現(xiàn)炎性分泌物，肺間質(zhì)和細小支氣管周圍呈炎性反應，部分呈肺水腫樣改變、肺泡上皮細胞壞死、脫落；腎小球毛細血管充血，腎小球基底膜增厚，腎近曲小管擴張出血并形成管腔內(nèi)顆粒管型——有的腎小管腔內(nèi)可見肌紅蛋白管型，腎小管上皮細胞腫脹變形或灶性空泡變性及脂肪變性，腎間質(zhì)血管充血伴有灶性纖維細胞增生；橫紋肌溶解，肌細胞間質(zhì)界限不清，并出現(xiàn)核固縮。

鑒定過程中對于骨骼肌和腎組織標本，也可以用免疫組化染色手段檢測肌紅蛋白和熱休克蛋白（HSP70）。肌紅蛋白是存在于心肌、骨骼肌的一種血紅素蛋白，是氧氣從血液到組織的運輸過程中的運輸工具，當肌肉受到損傷，例如創(chuàng)傷、心肌梗死等，肌紅蛋白便可與組織分離并且游離至血液和尿液中，因此，測量肌紅蛋白可以用于判斷肌肉是否發(fā)生損傷。熱休克蛋白是某些外界因素刺激（熱刺激、炎癥、氧化損傷、局部缺血）后產(chǎn)生的分子監(jiān)控蛋白類物質(zhì)，可以保護細胞防止其因熱刺激而受損，其中HSP70是此類熱休克蛋白中的主要代表，因此，HSP70可作為判斷死者死前是否發(fā)生高熱并引發(fā)細胞損傷的重要依據(jù)[22]。

在22例檢出MA的尸體腎組織中，有17例肌紅蛋白呈陽性，肌紅蛋白陽性案例的MA血藥濃度［（8.39±3.43）mmol/dL］要高于陰性案例［（0.198± 0.076）mmol/dL］，其中80%HSP70呈陽性標本的肌紅蛋白指標也呈陽性，從以上結(jié)果可推測出，MA濫用者死前有骨骼肌發(fā)生損傷，因此，不僅是血液中MA濃度，免疫組化染色肌紅蛋白和HSP70也是判斷是否MA中毒的重要指標[28]。另外，死后血液生化學檢驗對MA致死的認定具有重要的參考價值，Zhu等[29-30]研究表明MA中毒致死者血液中肌酐（creatinine，Cr）和尿酸（uric acid，UA）濃度明顯升高，左右心腔血中Cr質(zhì)量濃度分別為：左心腔血（4.47±1.47）mg/dL，右心腔血（3.60±1.59）mg/dL，明顯高于血漿中Cr的參考值0.6~1.3mg/dL；左右心腔血中UA質(zhì)量濃度分別為：左心腔血（16.47±8.73）mg/dL，右心腔血（12.90± 9.42）mg/dL，明顯高于血漿中UA的參考值［3.7～7.6 mg/dL（男），2.5～5.4 mg/dL（女）］，高濃度的Cr和UA反映了MA中毒時高熱對骨骼肌的損傷以及機體缺氧狀態(tài)的存在。

5 小 結(jié)

研究甲基苯丙胺類物質(zhì)在體內(nèi)的作用機制、分布及代謝規(guī)律，有利于此類物質(zhì)的法醫(yī)學鑒定，MA死后分布與再分布對于法醫(yī)學臨床實踐意義重大；不同的血液生化學檢驗方法對法醫(yī)學臨床實踐取材和檢出有著重要的意義；MA的急、慢性中毒和致死機制也是目前法醫(yī)學研究的重要課題。隨著技術的不斷進步與成熟，進一步深入研究死后MA代謝、擴散和浸潤情況以及MA對多巴胺神經(jīng)元的神經(jīng)毒性機制等內(nèi)容是法醫(yī)病理學的重要課題。

[1] 胡早秀，于建云，李楨.甲基苯丙胺的毒性及危害[J].中國藥物濫用防治雜志，2005，11（4）：228-230.

[2] 金濤，王旭，鄧剛，等.11例吸毒死亡法醫(yī)學鑒定回顧性研究分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2006，6（12）：58-60，68.

[3] 劉良.法醫(yī)毒理學[M].第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：117-121.

[4] 廖林川.法醫(yī)毒物分析[M].第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：163.

[5]Sticht G，Pluisch F，Bierhoff E，et al.Fatal outcome of Ecstasy overdose[J].Arch Kriminol，2003，211（3-4）：73-80.

[6] 劉云，李劍波.苯丙胺類物質(zhì)在體內(nèi)分布及再分布[C].全國第七次法醫(yī)學術交流會論文摘要集，2004.

[7] Moriya F，Hashimoto Y.Redistribution of basic drugs into cardiac blood from surrounding tissues during earlystages postmortem[J].J Forensic Sci，1999，44（1）：10-16.

[8] Chan P，Chen JH，Lee MH，et al.Fatal and nonfatal methamphetamine intoxication in the intensive care unit[J].J Toxicol Clin Toxicol，1994，32（2）：147-155.

[9] Espelin DE，Done AK.Amphetamine poisoning.Effectiveness of chlorpromazine[J].N Engl J Med，1968，278（25）：1361-1365.

[10]王雙雙，楊敏慧，何瓊，等.甲基苯丙胺致大鼠神經(jīng)毒性及紋狀體硝化作用的改變[J].中國藥理學通報，2010，26（3）：317-320.

[11]Cadet JL，Jayanthi S，Deng X.Speed kills：cellular and molecularbasesofmethamphetamine-induced nerve terminal degeneration and neuronal apoptosis[J]. FASEB J，2003，17（13）：1775-1788.

[12]曾曉鋒，路鋼，李楨.甲基苯丙胺致多巴胺能神經(jīng)元毒性機制的研究進展[J].中國法醫(yī)學雜志，2010，25（1）：33-36.

[13]Kitamura O.Detection of methamphetamine neurotoxicity in forensic autopsy cases[J].Leg Med（Tokyo），2009，11（S1）：63-65.

[14]White SR.Amphetamine toxicity[J].Semin Respir Crit Care Med，2002，23（1）：27-36.

[15]Inoue H，Ikeda N，Kudo K，et al.Methamphetaminerelated sudden death with a concentration which was of a ‘toxic level’[J].Leg Med（Tokyo），2006，8（3）：150-155.

[16]Diercks DB，F(xiàn)onarow GC，Kirk JD，et al.Illicit stimulant use in a United States heart failure population presenting to the emergency department（from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry Emergency Module）[J].Am J Cardiol，2008，102（9）：1216-1219.

[17]Karch SB，Stephens BG，Ho CH.Methamphetaminerelated deaths in San Francisco：demographic，pathologic，and toxicologic profiles[J].J Forensic Sci，1999，44（2）：359-368.

[18]Yi SH，Ren L，Yang TT，et al.Myocardial lesions after long-term administration of methamphetamine in rats[J].Chin Med Sci J，2008，23（4）：239-243.

[19]Miyashita T，Hayashi T，Ishida Y，et al.A fatal case of pontine hemorrhage related to methamphetamine abuse[J].J Forensic Leg Med，2007，14（7）：444-447.

[20]Citron BP，Halpern M，McCarron M，et al.Necrotizing angiitis associated with drug abuse[J].N Engl J Med，1970，283（19）：1003-1011.

[21]Chen HJ，Liang CL，Lu K，et al.Rapidly growing internalcarotid artery aneurysm afteramphetamine abuse：case report[J].Am J Forensic Med Pathol，2003，24（1）：32-34.

[22]UchimaE.Physiologic studieson acutemethamphetamine poisoning[J].Nihon Hoigaku Zasshi，1984，38（6）：814-826.

[23]卓先義，吳侔天.常見藥（毒）物臨床治療血液濃度、中毒例血液濃度、中毒死亡例血液濃度以及人體內(nèi)半衰期（續(xù)二）[J].法醫(yī)學雜志，1997，13（3）：185-187.

[24]Ishigami A，Kubo S，Gotohda T，et al.The application of immunohistochemical findings in the diagnosis in methamphetamine-related death-two forensic autopsy cases[J].J Med Invest，2003，50（1-2）：112-116.

[25]Logan BK，F(xiàn)ligner CL，Haddix T.Cause and manner of death in fatalities involving methamphetamine[J].J Forensic Sci，1998，43（1）：28-34.

[26]Karch SB，Stephens BG，Ho CH.Methamphetaminerelated deaths in San Francisco：demographic，pathologic，and toxicologic profiles[J].J Forensic Sci，1999，44（2）：359-368.

[27]Zhu BL，Oritani S，Shimotouge K，et al.Methamphetamine-related fatalities in forensic autopsy during 5 years in the southern half of Osaka city and surrounding areas[J].Forensic Sci Int，2000，113（1-3）：443-447.

[28]Ishigami A，Tokunaga I，Gotohda T，et al.Immunohistochemical study of myoglobin and oxidative injuryrelated markers in the kidney of methamphetamine abusers[J].Leg Med（Tokyo），2003，5（1）：42-48.

[29]Zhu BL，Ishida K，Quan L，et al.Postmortem serum uric acid and creatinine levels in relation to the causes of death[J].Forensic Sci Int，2002，125（1）：59-66.

[30]Zhu BL，Ishikawa T，Michiue T，et al.Differences in postmortem urea nitrogen，creatinine and uric acid levels between blood and pericardial fluid in acute death[J].Leg Med（Tokyo），2007，9（3）：115-122.

2011-09-27）

（本文編輯：劉寧國）

Mechanism of Methamphetamine Intoxication and Its Medical Identification

GAO Wei-min1,WAN Yang1,MAO Rui-ming1,MI Li1,DU Zhong-bo1,CAO Zhi-peng1,ZHU Bao-li1,2
（1.School of Forensic Medicine,China Medical University,Shenyang 110001,China;2.Department of Legal Medicine,Osaka City University Medical School,Osaka 545-8585,Japan）

Methamphetamine（MA）is a representative drug of amphetamine-type stimulants for central nervous system and has become one of the most dangerous drugs in the world recently.The present article reviews the pharmacological effects,distribution,metabolism,intoxication mechanism,the effects of MA on cardiovascular and central nervous systems of MA,and the current situation of forensic investigation on MA.

forensic toxicology;poisoning;review[publication type];methamphetamine

DF795.1

A

10.3969/j.issn.1004-5619.2012.02.013

1004-5619（2012）02-0126-04

遼寧省教育廳科研基金（2009A766）

高衛(wèi)民（1985—）男，山西平遙人，碩士研究生，主要從事法醫(yī)病理學、法醫(yī)病理生理學研究；E-mail：shangyigaowei min@126.com

朱寶利，男，教授，博士研究生導師，主要從事法醫(yī)病理學、法醫(yī)病理生理學的教學、研究及鑒定工作；Tel：024-23256666-5416；E-mail：zhu1127@hotmail.com