王柏芳 王 穎 王炳元 王 菲 李雪華

異甘草酸鎂（Magnesium isoglycyrrhizinate，MIG）是近年國內開發(fā)的一種新的甘草酸類化合物，其為18α-異構體甘草酸，無論是單用或聯合其他保肝藥物，均顯示良好的療效和安全性[1~4]，但對嚴重肝病或失代償期慢性肝病的療效如何仍需要研究。 我們回顧性地分析了應用MIG治療慢性肝病患者的療效，現報道如下。

資料與方法

一、病例選擇 2010年4月～2011年4月我科住院的慢性肝病患者195例，男性161例，女性34例，平均年齡 52.1±12.7（23～90）歲。 診斷分別參考2010年中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的酒精性肝?。ˋLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）診療指南[5，6]、慢性乙型肝炎防治指南[7]、丙型肝炎防治指南[8]，以及2005年亞特蘭大藥物性肝損害（DILI）臨床專題研討會制定的標準[9]。

二、治療方法 66例患者給予MIG注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）150mg靜脈滴注，1次/日；129例患者給予二氯醋酸二異丙胺（丹東制藥廠）80mg靜脈滴注，或合并應用多烯磷脂酰膽堿（賽諾菲安萬特制藥有限公司）464mg靜脈滴注或門冬氨酸鳥氨酸（德國麥氏大藥廠）15g靜脈滴注，或丁二磺酸腺苷蛋氨酸（意大利雅培）1.0g靜脈滴注，或還原型谷胱甘肽（意大利斯德大藥廠）1.8g靜脈滴注，1次/日，均治療2周。

三、檢測 常規(guī)進行血生化和血液學檢測。

四、統(tǒng)計學處理 應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，組間計量資料比較采用中心效應的方差分析法或t 檢驗， 計數資料采用Fisher確切概率法計算，均為雙側檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、入選患者一般情況 本組入選72例ALD（肝炎 10例和肝硬化 62例）、70例 LC（乙型肝炎31例、丙型肝炎2例、原發(fā)性膽汁性肝硬化3例、肝移植術后2例、淤血性肝硬化1例和隱源性肝硬化 31例）、35例 DILI和18例 NASH。 患者接受治療情況見表1。

表1 入選患者百分比（%）

二、兩組患者治療后外周血液成分的變化 經過MIG治療2周后， 患者白細胞略有升高并持續(xù)穩(wěn)定，但非-MIG組治療過程中仍變化不大； 兩組患者血紅蛋白和血小板基本保持不變。

三、兩組患者治療后血電解質的變化 兩組在治療過程中血電解質無明顯的變化。

四、兩組患者治療前后凝血功能的變化 見表2。

表2 兩組患者治療前后凝血功能（±s）的變化

① 治療前， MIG 組ALT、ALP、GGT 水平均顯著高于非-MIG 組（t=4.03，t=3.73，t，t=4.2，P＜0.01），治療 1 周后，MIG組上述指標比非-MIG 組均明顯恢復（t=3.99，t=2.74，t=3.57，P＜0.01），治療 2 周后，MIG 組與非-MIG 組上述指標均得到恢復；②治療前，MIG 組 AST 顯著高于非-MIG 組（t=3.88，P＜0.01），治療1 周時兩組均恢復

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五、兩組患者治療前后肝功能的變化 見表3、表4。

表3 兩組患者治療前后肝功能（±s）的變化

表3 兩組患者治療前后肝功能（±s）的變化

①非-MIG 組治療前PT 比 MIG 組顯著延長（t=-3.07，P=0.002），治療 1 周后兩組均比入組前延長 2～3 秒（t=0.33，P=0.75），2 周后均略恢復（t=-0.62，P=0.54）；②兩組治療前Fg 水平無顯著性差異（t=0.56，P=0.58），治療 1 周和 2 周時均無顯著性差異

例數 PT（秒）Fg（g/L）PTA（%）MIG治療前 65 15.1±3.1 4.0±6.3 79.9±27.3治療1周 21 18.9±13.7 3.0±1.4 71.2±26.3治療2周 17 17.1±4.3 2.7±1.4 68.8±24.4非MIG治療前 125 16.6±3.4 3.5±6.7 69.4±22.2治療1周 56 18.2±3.8 3.0±4.8 70.4±96.5治療2周 32 17.8±3.4 2.6±1.5 61.0±17.3

表4 兩組患者治療前后肝功能（±s）的變化

表4 兩組患者治療前后肝功能（±s）的變化

P＜0.05①治療前，MIG 組 TP 和 ALB 均顯著高于非-MIG 組 （t=2.92，t=3.05，P＜0.01），在治療 1 周時，兩組 TP 均有下降且無顯著性差異 （t=1.88，P=0.06）， 兩組 ALB 也均下降 （t=2.72，P＜0.01），在治療2 周時，兩組TP 和ALB 均恢復且無統(tǒng)計學差異（t=0.05，t=1.38，P=0.96，P=0.17）； ②治療前，MIG組 TBIL顯著高于非MIG組（t=3.98，P<0.01），在治療1周時兩組均呈下降趨勢（t=4.12，P<0.01），治療 2周時非-MIG組有所上升（t=2.36，P=0.02）

L）ALB（g/L）TBIL（μmol/L）7.5 36.3±7.6 133.2±139.6 6.6 33.8±7.4 122.4±142.2治療2周 37 63.5±8.1 34.1±7.2 121.5±140.4非MIG治療前 125 64.1±9.1 32.6±7.5 56.8±92.3治療1周 87 60.8±8.9 30.5±6.6 49.9±64.1治療2周 44 63.4±8.8 31.9±7.1 59.4±84.6

討論

有研究認為，早期使用足量的甘草酸制劑能夠防止急性肝病患者的病情惡化，尤其在特定疾病患者不僅能夠通過抑制肝細胞凋亡減輕肝損傷[10，11]，還能夠達到快速降酶的效果。

MIG 是第四代甘草酸制劑，其有效成分是一種高純度單一 18-α 異構體甘草酸， 半衰期為 19～31h[12]。MIG 對四氯化碳、D-氨基半乳糖等引起的化學性肝損傷模型，以及刀豆蛋白A 誘導的小鼠免疫性肝損傷模型均發(fā)揮保護效應[13]；明顯抑制HSC 的增殖，抵抗次氮基三乙酸鐵（Fe-NTA）誘導的氧應激[14]。臨床隨機雙盲對照研究表明，MIG 注射液可以安全、有效地治療ALT 升高的慢性肝病[1]。本研究也證明了這一點。開始選擇應用MIG 治療的患者ALT、AST、GGT 和ALP分別是非-MIG 患者的 5 倍 （P＜0.01）、2.94 倍 （P＜0.01）、2.41 倍（P＜0.01）和 1.63 倍（P＜0.01），在 MIG 治療 2 周后，ALT、AST、GGT 和 ALP 分別是非-MIG 患者的 1.53 倍（P=0.03）、1.04 倍（P=0.79）、1.29 倍（P=0.26）和 1.1 倍（P=0.33）。

甘草酸制劑長期及聯合用藥的副作用主要是引起假性醛固酮癥[15]，限制了肝硬化，尤其是失代償期肝硬化患者的應用。本研究入選病例特點是肝硬化達到67.69%（132/195），超過一半以上為失代償期肝硬化。研究可見，兩組藥物在治療過程中對鉀、氯和鎂幾乎沒有影響；Na+也維持在正常范圍，假性醛固酮癥的副作用并沒有在本研究中顯現， 說明MIG 的應用是比較安全的，但仍需進一步前瞻性研究。

本研究還發(fā)現一些現象值得重視，包括：①慢性肝病的營養(yǎng)問題，血紅蛋白、總蛋白和白蛋白在所有病人中均有下降的趨勢，提醒我們今后應該重視營養(yǎng)的平衡和及時補充； ②促血小板生成素由肝臟合成，由于MIG 改善了肝臟功能， 血小板的絕對值也會恢復，此時與脾功能亢進無關[16]；③治療1 周后PT 略有延長，除了病情改變外，可能與甘草本身的特性有關，因為甘草甜素是一種植物源性凝血酶抑制劑，在體內具有抗血栓性能[17]，雖然這些改變均為一過性，但應該重視和繼續(xù)研究；④隱源性肝硬化（31 例）和NASH患者（18 例）在本研究中占到 1/4 的比例，MIG 對其肝功能的改善也比較明顯， 說明MIG 可抑制游離脂肪酸引起的脂毒性[18]。 這些現象和機制都需要進一步基礎和臨床研究證實。

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