謝東文
我國現(xiàn)有乙型肝炎病毒感染者約為9300 萬,其中慢性乙型肝炎患者約2000 萬。慢性HBV 感染者病情進(jìn)展,大多可死于肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。目前,尚無特效藥物能阻止這種疾病的惡性發(fā)展過程。臨床上主要應(yīng)用抗病毒藥物干擾素-α 和核苷類似物治療慢性乙型肝炎患者。但這兩類藥物的劑量、療程和影響療效的因素都還需要進(jìn)一步研究[2,3]。我們應(yīng)用大劑量干擾素α-2b 治療慢性乙型肝炎患者,收到了較好的臨床療效,現(xiàn)將有關(guān)資料報(bào)告如下。
一、病例選擇 2009年9月至2011年10月我科收治的127 例慢性乙型肝炎患者,男性80 例,女性47 例,年齡20~58歲,平均年齡 35.4±8.0歲。平均病程 10.2±2.3年。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]標(biāo)準(zhǔn)。全部病例治療前ALT 升高,HBeAg 和HBV DNA 均陽性,未應(yīng)用過其他抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)藥物治療。排除甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和戊型肝炎病毒等重疊感染,排除自身免疫性疾病,無重要臟器病變和神經(jīng)精神病史。
二、治療方法 隨機(jī)將患者分為治療組72 例,給予干擾素α-2b(安達(dá)芬,安徽安科公司)6MU 肌肉注射,每日1 次,1月后改為隔日1 次,療程6 個(gè)月;對(duì)照組55 例,給予安達(dá)芬3MU 肌肉注射,用法同治療組。
三、檢測(cè)方法 使用全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)檢測(cè)血清ALT;采用ELISA 法檢測(cè)血清HBV M(上??迫A生物工程股份有限公司);采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR 法檢測(cè)HBV DNA 水平(上??迫A生物工程股份有限公司)。
四、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①完全應(yīng)答(CR):ALT 正常,HBV DNA 陰轉(zhuǎn),HBeAg 轉(zhuǎn)陰或 / 和 HBeAb 轉(zhuǎn)陽;②部分應(yīng)答(PR):ALT 正常,HBV DNA 和 /或 HBeAg 未轉(zhuǎn)陰,或 HBV DNA 和 /或 HBeAg 轉(zhuǎn)陰,但 ALT 未正常;③無應(yīng)答(NR):未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)者。
五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行x2檢驗(yàn),P<0.05 被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
一、兩組患者療效的比較 兩組患者在治療結(jié)束后隨訪6 個(gè)月,結(jié)果治療組患者在HBeAg 陰轉(zhuǎn)、HBV DNA 轉(zhuǎn)陰和ALT 復(fù)常方面均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),見表1。
表1 兩組患者療效(%)的比較
二、綜合應(yīng)答情況的比較 在隨訪6 個(gè)月時(shí),治療組綜合應(yīng)答率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),見表2。
表2 兩組綜合應(yīng)答情況(%)的比較
三、不良反應(yīng) 在治療組72 例患者中,在治療開始階段發(fā)生流感樣癥狀 70 例 (97.2%),ALT 明顯升高 20 例(27.8%),白細(xì)胞減少66 例(91.7%),血小板減少12 例(16.7%),焦慮及抑郁3 例(4.2%);對(duì)照組則分別為87.3%、3.6%、54.5%、1.8%和1.8%。兩組患者經(jīng)對(duì)癥處理后,繼續(xù)用藥治療,均完成療程,無中途退出病例。
慢性乙型肝炎發(fā)病的基本因素是持續(xù)的病毒復(fù)制和機(jī)體對(duì)病毒的免疫反應(yīng)。大多數(shù)慢性乙型肝炎患者對(duì)HBV 免疫耐受,難以通過免疫反應(yīng)清除病毒[4,5]。目前,對(duì)慢性乙型肝炎的治療策略是長期最大限度地抑制病毒復(fù)制,或通過增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)來提高清除病毒能力。干擾素是目前公認(rèn)治療慢性乙型肝炎的重要藥物,具有增強(qiáng)清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用[6]。以往研究已經(jīng)證實(shí),干擾素治療慢性乙型肝炎在相對(duì)確定的療程內(nèi)患者的病毒抑制率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高,停藥后復(fù)發(fā)率較低。取得持續(xù)應(yīng)答的患者可改善遠(yuǎn)期預(yù)后,并能減少肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生率,提高生存率[7]。
干擾素治療有明確的適應(yīng)證、基本治療方案和療程,在治療過程中應(yīng)加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)。由于患者的諸多個(gè)體因素不同,如感染途徑、性別、年齡、遺傳背景、病程長短、病情程度、藥物敏感性、對(duì)不良反應(yīng)耐受力、病毒基因型等,患者對(duì)乙型肝炎病毒的免疫反應(yīng)能力也不相同,按同樣治療方案治療的療效或起效時(shí)間也不盡一致。因此,在治療過程中應(yīng)根據(jù)患者具體情況實(shí)施個(gè)體化治療,以取得更好的療效。與其他抗病毒治療藥物相比,患者對(duì)干擾素治療反應(yīng)的個(gè)體差異更大、療效影響因素更復(fù)雜。根據(jù)病毒學(xué)或血清學(xué)應(yīng)答情況和不良反應(yīng)調(diào)整劑量或者療程,更需要針對(duì)患者的具體情況實(shí)施個(gè)體化治療方案[8~10]。美國肝病研究學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)的指南推薦聚乙二醇干擾素α-2a 作為優(yōu)先選擇的藥物之一。一般認(rèn)為,相對(duì)年輕的患者、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者,應(yīng)優(yōu)先推薦療程相對(duì)較短且相對(duì)固定的干擾素治療。已經(jīng)公認(rèn),免疫清除期慢性乙型肝炎患者適合抗病毒治療。這個(gè)時(shí)期的患者ALT 水平升高伴隨肝細(xì)胞炎性反應(yīng)性壞死,血清HBV DNA 水平比免疫耐受患者降低。根據(jù)患者ALT 水平來把握干擾素治療時(shí)機(jī)非常重要。
ALT 水平變化是慢性乙型肝炎患者免疫反應(yīng)比較直觀的指標(biāo)。免疫清除期患者的ALT 水平隨免疫反應(yīng)狀態(tài)不同,呈現(xiàn)“升高、下降、復(fù)常”動(dòng)態(tài)變化。ALT 水平較高的患者免疫反應(yīng)較強(qiáng),ALT 較低患者免疫反應(yīng)較弱,ALT 正常時(shí)免疫反應(yīng)更弱。ALT 較高水平、血清HBV DNA 較低水平、較明顯的肝細(xì)胞炎性反應(yīng)壞死的患者經(jīng)抗病毒治療后持續(xù)應(yīng)答率較高。但患者免疫反應(yīng)過于強(qiáng)烈,干擾素治療時(shí)免疫反應(yīng)可能進(jìn)一步增強(qiáng),有導(dǎo)致肝臟失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)[11]。
我們應(yīng)用干擾素治療慢性乙型肝炎患者127 例,在治療結(jié)束和隨訪6 個(gè)月時(shí),接受大劑量干擾素治療組的72 例患者 HBeAg 陰轉(zhuǎn)、HBV DNV 陰轉(zhuǎn)和 ALT 復(fù)常率分別為41.7%、83.3%、86.1%和43.1%、79.2%和80.6%,而小劑量治療的 55 例患者則分別為 29.1%、54.5%、49.1%(P<0.05)和27.3%、47.3%、47.3%(P<0.05); 在隨訪 6 個(gè)月時(shí),兩組綜合療效的比較,CR(41.7%對(duì)25.5%)和NR(9.7%對(duì)34.6%)均有顯著性差異(P<0.05);在大劑量治療組患者中,流感樣癥狀(97.2%)、ALT 明顯升高(27.8%)和白細(xì)胞減少(91.7%)發(fā)生率明顯高于小劑量治療組(分別為87.3%、3.6%和54.5%,說明在合適的患者給予大劑量干擾素治療能獲得更好的綜合應(yīng)答率。
慢性乙型肝炎治療是否有效的關(guān)鍵是看乙型肝炎病毒的清除與否,即HBeAg 和HBV DNA 的持續(xù)轉(zhuǎn)陰。應(yīng)用干擾素治療慢性乙型肝炎的目的是清除體內(nèi)HBeAg 及HBV DNA,誘導(dǎo)血清HBeAg 轉(zhuǎn)為HBeAb,也促進(jìn)ALT 恢復(fù)正常和肝功能的改善。干擾素的作用機(jī)理在于阻斷病毒復(fù)制,但不能進(jìn)入宿主細(xì)胞直接殺死病毒,而是與肝細(xì)胞膜受體結(jié)合,激活一系列反應(yīng),使抗病毒蛋白質(zhì)基因去阻抑而活化,產(chǎn)生抗病毒蛋白質(zhì),這種蛋白質(zhì)可抑制病毒信息傳遞,從而阻止病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)增殖。同時(shí),通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫活性而協(xié)同抗病毒作用。目前,臨床上應(yīng)用干擾素治療乙型肝炎的近期目的是減輕肝細(xì)胞損害,防止發(fā)生肝功能失代償,在治療結(jié)束時(shí)或治療結(jié)束后6~12 個(gè)月,HBeAg 轉(zhuǎn)陰或HBV DNA 轉(zhuǎn)陰,并且ALT 復(fù)常。治療的長期目標(biāo)是防止ALT 波動(dòng),防止發(fā)展至肝硬化或肝細(xì)胞癌,最終提高患者生活質(zhì)量,延長生存期。
在應(yīng)用干擾素治療過程中所引起的副作用如流感樣癥狀、白細(xì)胞下降、血小板減少等較常見,經(jīng)臨床相應(yīng)處理后,患者一般均能耐受,可繼續(xù)用藥治療,本組未見嚴(yán)重的毒副作用。
[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).實(shí)用肝臟病雜志,2011,14(2):81-89.
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