張建春 翁錫定 張菊花 陳孫云

抗病毒治療已公認是治療慢性乙型肝炎的關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療[1]。目前，抗HBV 藥物主要有干擾素與核苷（酸）類似物[2～4]。后者對HBV 的抑制作用明顯，口服方便，但需長期服用，部分藥物易出現(xiàn)耐藥性。臨床研究證明，恩替卡韋具有強效抑制HBV復制的活性，對HBV 多聚酶有抑制作用，是新一代抗HBV治療的核苷類藥物[5，6]。我們應用恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者，觀察了療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料 選擇2010年6月～2011年9月我科住院及門診治療的慢性乙型肝炎患者60 例，男45 例，女15例，年齡18～58（31.23±8.27）歲。診斷符合慢性乙型肝炎防治指南的診斷標準[1]。入選標準包括：①年齡18～60歲；②HBeAg 陽性和HBV DNA 陽性持續(xù)6 個月以上；③ ALT 大于正常值上限2 倍以上。排除標準：①有證據(jù)提示為肝細胞癌；②有明顯肝功能失代償征象；③合并感染甲型、丙型、戊型或丁型肝炎、艾滋病、自身免疫性肝炎及其它原因所致的活動性肝炎；④6 個月內(nèi)接受過干擾素、拉米夫定、免疫調(diào)節(jié)劑治療；⑤對核苷或核苷類似物有過敏史；⑥孕婦、哺乳期婦女。隨機將患者分成2 組。治療組30 例和對照組。兩組患者在性別、年齡、病情方面均具有可比性，經(jīng)統(tǒng)計學處理，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

二、治療方法 受試者均簽署治療知情同意書。治療組口服恩替卡韋分散片（潤眾，正大天晴藥業(yè)有限公司）0.5mg/d；對照組口服恩替卡韋片（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5mg/d。兩組療程均為48 周。

三、檢測方法 肝腎功能檢測采用AU1700 全自動生化分析儀及配套試劑；HBV 血清標志物檢測采用MODULARE170 全自動電化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑；應用熒光定量PCR 法（美國羅氏公司lightcycler 熒光定量PCR 分析儀和上海復興實業(yè)公司提供的試劑盒）檢測HBV DNA，檢測下限為1×103拷貝/毫升。

四、統(tǒng)計學方法 應用SPSS10.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以±s 表示，用t 檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用x2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、兩組血清HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率的比較 兩組在各觀察點差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組不同治療時間HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率（%）的比較

二、兩組HBeAg 轉(zhuǎn)陰率的比較 差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組HBeAg 轉(zhuǎn)陰率（%）的比較

三、兩組ALT 復常率的比較 差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組ALT 復常率（%）的比較

四、不良反應 兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)嚴重不良反應。

討論

我國慢性乙型肝炎高發(fā)病率給社會和家庭帶來了沉重的負擔。慢性乙型肝炎治療的總體目標是最大限度地長期抑制HBV DNA，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝細胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間[7]。研究表明，抗病毒治療不僅能夠降低HBV DNA 載量，獲得生化指標改善，增加HBeAg 血清轉(zhuǎn)換的機會，更重要的是能夠獲得組織學改善。

目前，在我國上市的核苷類似物藥物有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定。他們都有共同的特點，如抗病毒效力較強，使用期間沒有明顯的不良反應。但是，它們都同樣存在給藥時間長、不能輕易停藥或一旦停藥有可能出現(xiàn)“反彈”和“復發(fā)”現(xiàn)象和長期應用有耐藥的可能等問題[7]。

恩替卡韋是由美國百時美-施貴寶公司研制開發(fā)的一種2’-戊環(huán)脫氧鳥嘌呤核苷類似物，于2005年11月以“博路定”的商品名在中國批準上市。體外試驗表明，恩替卡韋比其他核苷類似物更有效。恩替卡韋的作用靶點為HBV 的逆轉(zhuǎn)錄酶，可以在3 個環(huán)節(jié)抑制HBV 逆轉(zhuǎn)錄酶活性，包括堿基引導、從mRNA 前體反轉(zhuǎn)錄成負鏈以及HBV DNA 正鏈的合成。恩替卡韋是目前抗HBV 作用最強的藥物之一，通過抑制病毒復制，改善肝功能，顯著提高了患者的生活質(zhì)量。該藥已逐漸成為目前抗病毒治療的一線優(yōu)勢藥物，且具有長期使用耐藥率低、安全、耐受性好等優(yōu)點[8]。所需藥物濃度很低，在轉(zhuǎn)染HBV 全基因組并穩(wěn)定分泌病毒抗原的HepG2.2.15 細胞模型中，50%有效濃度（EC50）為 0.00375μmol／L，明顯優(yōu)于拉米夫定。恩替卡韋對乙型肝炎病毒多聚酶具有較強抑制作用，且不易發(fā)生耐藥[7]。恩替卡韋引起50%細胞毒的濃度（CC50）約為30nmol／L，約比抑制病毒復制所需濃度高8000倍。恩替卡韋對線粒體DNA 無明顯影響。恩替卡韋抗乙型肝炎病毒的療效已得到國內(nèi)外大規(guī)模臨床試驗的證實，對于拉米夫定耐藥的患者也表現(xiàn)出臨床療效，而且患者能良好耐受恩替卡韋。恩替卡韋的基因耐藥屏障較高，對拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者，換用恩替卡韋治療可有效抑制拉米夫定耐藥性HBV 感染[9]。II 期和III 期臨床研究結(jié)果證實，恩替卡韋在病毒學、組織學和生物化學改善方面優(yōu)于拉米夫定，安全性和不良反應與拉米夫定相似，恩替卡韋對拉米夫定耐藥患者同樣有效[10，11]。初治患者服用恩替卡韋4年的累積耐藥率為 1.2%[6]。

馬中英等對恩替卡韋分散片在人體的生物效性進行了研究，結(jié)果顯示其余博露定的生物利用度等效[12]。本試驗觀察了博路定與恩替卡韋分散片治療慢性乙型肝炎患者的抗病毒療效和安全性，結(jié)果顯示患者服用恩替卡韋分散片0.5mg／d，治療 l2 周、24 周、48 周后，在血清 HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 陰轉(zhuǎn)率和ALT 復常率等方面均與博路定無差異。在48 周試驗中未發(fā)生嚴重不良反應。慢性乙型肝炎病情復雜，治療時間長，選用更為經(jīng)濟合理的藥物，可減輕患者負擔。國產(chǎn)恩替卡韋與進口恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效相當，不良反應發(fā)生率較低，更具價格優(yōu)勢，值得臨床進一步驗證。

[1]中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[2]Lok AS，McMahon BJ.Chronic hepatitis B.Hepatology，2007，45:507-539.

[3]Hoofnagle JH，Doo E，Liang TJ，et al.Management of hepatitis B：summary of a clinical research workshop.Hepatology,2007，45:1056-1075.

[4]Zeuzem S，Buti M，Gane E，et al.Baseline parameters predict both early virological response and longer term outcomes for telbivudine treated patients with chronic hepatitis B（the GLOBE study）.Hepatology，2007，46（Suppl 1）:681A.

[5]祝衛(wèi)東，陳良云，陳俊飛，等.恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察.肝臟，2010，15（2）：87-89.

[6]林青，張大志，周智，等.恩替卡韋與阿德福韋治療慢性乙型肝炎患者 48 周的臨床療效觀察.中華肝臟病雜志，2010，18（5）：338-341.

[7]羅紅彬，胡中偉，郭家偉.恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化 48 周療效觀察.實用肝臟病雜志，2009，12（2）：121-123.

[8]郭西萍，王婉，張繼紅，等.恩替卡韋聯(lián)合絡舒肝膠囊治療活動性乙型肝炎肝硬化的療效平價.實用肝臟病雜志，2009，12（2）：124-126.

[9]Colonno RJ，Rose R，Baldick CJ，et al.Entecavir resistance is rare in nucleoside naive patients with hepatitis B.Hepatology,2006，44:1656-1665.

[10]Chang TT，Gish RG，Hadziyannis SJ，et al.A dose-ranging study of the efficacy and tolerability of entecavir in lamivudine-refractory chronic hepatitis B patients.Gastroenterology，2005，129：1198-1209.

[11]Sherman M，Yurdaydin C，Sollano J，et al.Entecavir is superior to continued lamivudine for the treatment of lamivudine refractory HBeAg（+）chronic hepatitis B：resuilts in phase III study ETV-026.Hepatology，2004，40 Suppl 1:664A.

[12]忠英，喬逸，賈艷艷，等.對恩替卡韋分散片的人體生物等效性研究.藥物服務與研究，2010，10（5）：374-376.