劉盛國，傅應云，何正強，陳子盛，魏永莉

腦卒中危險度與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的關系研究

劉盛國，傅應云，何正強，陳子盛，魏永莉

目的 探討腦卒中危險度與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 (OSAHS)的關系，尋找具有預測價值的指標，為準確防治OSAHS可能發(fā)生腦卒中事件提供依據(jù)。方法 對130例OSAHS患者進行Essen腦卒中風險評分，根據(jù)評分將入組OSAHS患者分為低危組、非低危組 (高危及極高危組)。分析比較兩組患者相關臨床指標 (性別、年齡、吸煙系數(shù)、血壓、體質(zhì)指數(shù)、血糖、血尿酸、動脈血氣指標、肺功能指標及多導睡眠監(jiān)測指標);并對差異有統(tǒng)計學意義的指標進行多元線性回歸分析，探討其對Essen腦卒中風險評分的影響。結果 低危組OSAHS患者年齡、吸煙系數(shù)、收縮壓、血糖與非低危組比較，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。兩組患者性別構成、體質(zhì)指數(shù)、舒張壓、血尿酸比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。低危組 OSAHS患者動脈血氧飽和度 (SaO2)、血二氧化碳分壓(PaCO2)、肺容量 (VC)、每分鐘最大通氣量 (MVV)、呼氣高峰流量 (PEF)、一秒用力呼氣量 (FEV1)、用力肺活量 (FVC)與非低危組比較，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。兩組患者血氧分壓 (PaO2)、FEV1預計值 (%)、FVC預計值 (%)、FEV1/FVC(%)比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。低危組OSAHS患者紊亂次數(shù)、AHI、最長暫停時間、最低SaO2、SaO2＜90%占總睡眠時間百分比比較，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。兩組患者平均最低SaO2、不同嚴重度0SAHS構成比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。輕度OSAHS患者體質(zhì)指數(shù)與中重度患者比較，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。兩組性別構成、年齡、吸煙系數(shù)、血糖、血尿酸、Essen腦卒中危險評分及不同腦卒中危險度構成比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。以Essen腦卒中危險評分為因變量，其與多導睡眠監(jiān)測指標中的SaO2＜90%占總睡眠時間百分比 (r=0.011，P=0.043)、年齡 (r=0.087，P=0.000)、吸煙系數(shù) (r=0.001，P=0.003)、VC(r=0.265，P=0.043)均呈正相關。結論 OSAHS患者Essen腦卒中風險評分越高，低氧、睡眠呼吸暫停越明顯，肺功能越差;除傳統(tǒng)腦卒中風險因素外，OSAHS患者腦卒中發(fā)生風險與反復的低氧狀態(tài)有關，VC、SaO2＜90%占總睡眠時間百分比為具有重要風險預測價值的指標。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;卒中;Essen腦卒中風險評分;睡眠監(jiān)測

腦卒中的發(fā)病率、致殘率、病死率高，嚴重威脅人類健康，如何降低其發(fā)病率及致殘率成為目前醫(yī)學研究關注的焦點。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 (obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)為常見呼吸疾病，其特點是夜間氣流間斷受限引起慢性間歇低氧及微覺醒，可導致心腦血管疾病等嚴重后果，是心腦血管疾病病死率增高的主要原因。研究證實OSAHS是腦卒中的獨立危險因素［1］，也是腦卒中再發(fā)的重要因素［2］。腦卒中患者中睡眠紊亂的發(fā)病率高達50%～70%，其中絕大部分為OSAHS;而OSAHS患者中腦卒中的發(fā)生率為7%［3-4］。腦卒中合并OSAHS患者的經(jīng)濟負擔、病死率增加，而OSAHS繼發(fā)腦卒中嚴重影響患者健康與預后［1，5-7］。但是，目前OSAHS與腦卒中的因果關系等尚未明了。因此進一步明確OSAHS與腦卒中的具體關系有助于提高認識，及早干預，防止OSAHS患者腦卒中事件的發(fā)生和發(fā)展。本研究以目前廣泛認可的Essen腦卒中風險評分作為評價、預測腦卒中發(fā)生與復發(fā)風險的工具，探討腦卒中危險度與OSAHS之間的關系，尋找風險預測指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2000年1月—2012年4月就診于深圳市人民醫(yī)院經(jīng)多導睡眠監(jiān)測 (PSG)檢查及臨床表現(xiàn)確診且病史資料完整的OSAHS患者130例，診斷均符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的標準 (2011年修訂版)［8］。排除標準:(1)嚴重感染;(2)嚴重肝、腎功能損害，入選查肝腎功能 (丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于上限1.5倍即60 U/L，血清肌酐＞135 μmol/L);(3)急性嚴重心力衰竭;(4)近6個月內(nèi)曾行外科手術;(5)有精神神經(jīng)系統(tǒng)病史;(6)服用鎮(zhèn)靜、安眠等神經(jīng)、精神類藥物;(7)嚴重頜面、胸廓畸形;(8)有肺葉切除史;(9)曾行OSAHS治療。

1.2 研究方法 首先填寫Essen腦卒中風險評分表［9］，包括:年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、心肌梗死史、其他心臟病史 (除外心肌梗死和心房纖顫)、周圍血管疾病史、短暫性腦缺血發(fā)作 (TIA)或缺血性腦卒中史等資料;根據(jù)量表評分是否≤2分，將入組患者分為低危組和非低危組 (高危及極高危組)?；颊呔兄辽?次PSG;根據(jù)呼吸暫停和低通氣指數(shù)(AHI)值劃分OSAHS嚴重程度，5～15次/h為輕度OSAHS，＞15次/h為中重度OSAHS。同時，收集相關臨床資料:一般資料，如性別、年齡、吸煙系數(shù)〔吸煙系數(shù)=吸煙年限×(平均支數(shù)/d)〕、血壓、身高、體質(zhì)量;生化指標，如血糖、血尿酸;動脈血氣指標〔動脈血氧飽和度 (SaO2)、血二氧化碳分壓 (PaCO2)、血氧分壓 (PaO2)〕;肺功能指標，如肺容量 (VC)、每分鐘最大通氣量 (MVV)、呼氣高峰流量(PEF)、一秒用力呼氣量 (FEV1)、FEV1預計值 (%)、用力肺活量 (FVC)、FVC預計值 (%)、FEV1/FVC(%);PSG指標:總紊亂次數(shù)、AHI、最長暫停時間、最低SaO2、平均最低SaO2、SaO2＜90%占總睡眠時間百分比等指標。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以 (±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)資料選用wilcoxon秩和檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗;采用多元線性回歸分析相關指標對Essen腦卒中風險評分的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 低危組與非低危組OSAHS患者一般資料及生化指標比較低危組OSAHS患者年齡、吸煙系數(shù)、收縮壓、血糖與非低危組比較，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。兩組患者性別構成、體質(zhì)指數(shù)、舒張壓、血尿酸比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05，見表1)。

2.2 低危組與非低危組OSAHS患者動脈血氣及肺功能指標比較 低危組 OSAHS患者 SaO2、PaCO2、VC、MVV、PEF、FEV1、FVC與非低危組比較，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。兩組患者 PaO2、FEV1預計值 (%)、FVC預計值(%)、FEV1/FVC(%)比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表 2)。

2.3 低危組與非低危組OSAHS患者PSG結果比較 低危組OSAHS患者紊亂次數(shù)、AHI、最長暫停時間、最低 SaO2、SaO2＜90%占總睡眠時間百分比與非低危組比較，差異均有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。兩組患者平均最低SaO2、不同嚴重度0SAHS構成比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表3)。

2.4 輕度OSAHS與中重度OSAHS患者一般資料、生化指標、Essen腦卒中風險評分比較 輕度OSAHS患者體質(zhì)指數(shù)與中重度患者比較，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。兩組在性別構成、年齡、吸煙系數(shù)、血糖、血尿酸、Essen腦卒中危險評分及不同腦卒中危險度構成比較，差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05，見表 4)。

表1 低危組與非低危組一般資料及生化指標比較Table 1 Comparison of general information and biochemical parameters between low risk group and non-low risk group

表2 低危組與非低危組動脈血氣及肺功能指標比較Table 2 Comparison of arterial blood gas and lung function indicators between low risk group and non-low risk group

注:SaO2=血氧飽和度，PaCO2=血二氧化碳分壓，PaO2=血氧分壓，VC=肺容量，MVV=每分鐘最大通氣量，PEF=呼氣高峰流量，F(xiàn)EV1=一秒用力呼氣量，F(xiàn)VC=用力肺活量

表3 低危組與非低危組PSG結果比較Table 3 Comparison of PSG between low risk group and non-low risk group

表4 輕度與中重度OSAHS患者基本資料及Essen腦卒中風險評分的比較Table 4 Comparison of basic information and Essen stroke risk score between mild and severe OSAHS patients

2.5 各項指標與Essen腦卒中危險評分的逐步多元線性回歸分析 以Essen腦卒中危險評分為因變量，其與PSG指標中的SaO2＜90%占總睡眠時間百分比 (r=0.011，P=0.043)、年齡 (r=0.087，P=0.000)、吸 煙 系 數(shù) (r=0.001，P=0.003)、VC(r=0.265，P=0.043)均呈正相關。

3 討論

OSAHS與腦卒中均為目前嚴重影響人類健康的常見疾病。OSAHS與許多心腦血管疾病尤其是腦卒中的發(fā)生密切相關，約68%的腦卒中患者存在OSAHS［10］。OSAHS患者腦卒中發(fā)病率是無OSAHS患者的3倍，而且腦卒中與其嚴重度呈正相關，是輕度 OSAHS患者的 2.4倍，重度 OSAHS組患者的 3.6倍［11］。大型隨訪調(diào)查研究表明，校正年齡、性別、吸煙、體質(zhì)指數(shù)、糖尿病、高血壓等混雜因素后，OSAHS與腦卒中存在明顯相關性，OSAHS是增加腦卒中風險的獨立危險因素［1，10］。此外，OSAHS增加TIA及小型腦卒中史患者再發(fā)腦卒中的風險［2］。OSAHS與腦卒中的因果關系，目前尚不十分清楚。OSAHS患者反復出現(xiàn)低氧及高碳酸血癥，機體內(nèi)環(huán)境紊亂，腦卒中發(fā)生的危險增加，最終導致病殘率和 (或)病死率增加。

Essen腦卒中風險評分量表作為判斷腦卒中發(fā)生與復發(fā)風險的預測工具已經(jīng)得到廣泛認可和應用，其納入年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、心血管疾病、外周動脈疾病、缺血性腦血管事件病史等作為評分項目，為簡便易操作的9分量表，可以很好地合理預測卒中和復合心血管事件的發(fā)生，有助于患者危險分層、識別高?；颊?、評估預后并指導用藥等［9］。

本研究以Essen腦卒中危險評分作為評價OSAHS患者腦卒中危險程度的工具，發(fā)現(xiàn)非低危組 (高危及極高危組)患者年齡、吸煙系數(shù)、收縮壓、血糖、PaCO2等指標均高于低危組;而SaO2及肺功能指標 (VC、MVV、PEF、FEV1、FVC)均低于低危組;紊亂次數(shù)、AHI、最長暫停時間均高于低危組，最低SaO2及SaO2＜90%占總睡眠時間百分比均低于低危組。其中年齡、吸煙、血壓、血糖等傳統(tǒng)的腦卒中危險因素，均已考慮在Essen腦卒中危險評分之內(nèi)。而其他上述指標均與OSAHS相關，與 Chan 等［2］及 Tosun 等［12］研究在最低 SaO2、平均SaO2、SaO2＜90%占總睡眠時間百分比指標上結論基本一致。多元回歸分析提示Essen腦卒中風險評分與SaO2＜90%占總睡眠時間百分比、年齡、吸煙系數(shù)、VC均呈正相關。以上提示OSAHS患者Essen腦卒中風險評分越高，低氧、睡眠呼吸暫停癥狀越明顯，肺功能越差;除傳統(tǒng)腦卒中風險因素外，OSAHS患者腦卒中發(fā)生風險與反復的低氧狀態(tài)有關，VC、SaO2＜90%占總睡眠時間百分比為具有重要風險預測價值指標。同時，本研究以AHI值高低將入選患者分為輕度OSAHS組及中重度OSAHS組并進行分析發(fā)現(xiàn)，與輕度OSAHS患者相比，中重度OSAHS患者體質(zhì)指數(shù)更高，間接說明OSAHS嚴重度與肥胖程度有關;但在性別構成、年齡、吸煙系數(shù)、血糖、血尿酸、Essen腦卒中危險評分、不同腦卒中危險度構成等方面無差異，雖然兩組Essen腦卒中風險評分無差異，但仍可發(fā)現(xiàn)中重度OSAHS患者略高于輕度OSAHS患者，可能與入選樣本量少有關，也可能提示腦卒中危險與OSAHS的AHI關系不大，本研究的多元回歸亦表明PSG監(jiān)測指標中SaO2＜90%占總睡眠時間百分比對Essen腦卒中風險評分影響最大。

OSAHS增加腦卒中風險的主要機制:OSAHS睡眠時嚴重的間斷性低通氣、CO2潴留等破壞正常結構自律性，造成血流動力學異常，引起一系列生理病理改變，包括交感神經(jīng)興奮過度、炎性通路選擇性激活、內(nèi)皮功能紊亂、代謝功能失調(diào)、血小板和凝血功能異常。這些病理改變均與腦卒中發(fā)生密切相關［13］。具體如下:(1)低氧、高碳酸血癥和覺醒狀態(tài)反復刺激使交感神經(jīng)過度興奮，釋放兒茶酚胺，血壓升高，同時心臟后負荷增加及心肌耗氧量增加，很容易引發(fā)心肌缺血和心律失常。高血壓及心律失常均能增加腦卒中發(fā)病率。(2)低氧激活細胞產(chǎn)生炎性反應中起核心作用的核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)，它可促進與動脈粥樣硬化密切相關的腫瘤壞死因子α(TNT-α)、白介素 (IL)-6、IL-8等分泌增加，而動脈粥樣硬化被認為是缺血性腦卒中的病理基礎。 (3)OSAHS患者的血管內(nèi)皮細胞功能失調(diào)，合成一氧化氮 (NO)減少，使NO舒張血管、抑制血管平滑肌細胞增殖、抑制血小板凝集及其釋放活性物質(zhì)、抑制血管痙攣及血栓形成的作用減弱;相反內(nèi)皮素 (ET)水平上升，收縮血管;NO/ET失衡導致腦卒中發(fā)生。(4)OSAHS時代謝功能失調(diào) (特別是胰島素抵抗及血脂代謝異常)，其作為獨立危險因素使腦卒中發(fā)病率增高。(5)OSAHS患者血小板激活、血小板聚集;低氧血癥可產(chǎn)生缺氧誘導因子，促進紅細胞生成素分泌，導致紅細胞數(shù)增加，血液黏稠度及纖維蛋白原升高;同時，D二聚體水平增高，且與夜間低氧血癥相關，血液處于高凝狀態(tài)，增加腦卒中潛在風險。(6)最新研究認為:OSAHS患者覺醒狀態(tài)出現(xiàn)大腦自動調(diào)節(jié)功能受損是腦卒中發(fā)生的潛在機制［14］。而腦卒中患者中，OSAHS發(fā)病率比非腦卒中患者高的機制目前國內(nèi)外認為:主要由于腦卒中后腦部特定部位受損，其功能失調(diào)，影響上氣道及其周圍肌群，表現(xiàn)為吞咽困難、飲水嗆咳、伸舌異常等，使上氣道阻塞或阻塞加劇。

本研究未發(fā)現(xiàn)非低危組與低危組患者在血尿酸、PaO2、FEV1預計值 (%)、FVC預計值 (%)、FEV1/FVC(%)等方面存在差異，可能與樣本量少有關，需進一步研究探討。

志謝:感謝深圳市人民醫(yī)院病案室工作人員對查閱病歷的無私幫助!

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Relationship between Stroke Risk and Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome

LIU Sheng-guo，F(xiàn)U Ying-yun，HE Zheng-qiang，et al.Department of Respiratory Medicine，the Second Affiliated Hospital of Jinan University，Shenzhen 518020，China

ObjectiveTo investigate the relationship between the risk of stroke and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS)and to find predictive factors to provide evidence for the prevention and treatment of stroke that may occur in OSAHS patients.Methods 130 OSAHS patients were divided into low risk group and non-low risk group(high risk group and extremely high risk group)according to Essen Stroke Risk Score.Clinical indexes(gender，age，smoking coefficient，blood pressure，body mass index，blood glucose，blood uric acid，arterial blood gases，lung function index and polysomnography indexes)were analyzed and compared between the two groups.Multiple linear regression analysis was performed on indexes with statistical significance to discuss their influence on Essen Stroke Risk Score.ResultsThe age，smoking coefficient，systolic pressure and blood glucose between the low risk group and non-risk group showed statistically significant differences(P＜0.05).While the sex composition，body mass index，diastolic blood pressure and blood uric acid showed no statistically significant differences between the two groups(P ＞0.05).The SaO2，PaCO2，VC，MVV，PEF，F(xiàn)EV1and FVC between the low risk group and non-low risk group showed statistically significant differences(P ＜0.05).While the PaO2，F(xiàn)EV1predicted value(%)，F(xiàn)VC predicted value(%)and FEV1/FVC(%)between the two groups showed no statistically significant differences(P ＞0.05).The frequency of total disorder，AHI，apnea time，lowest SaO2and the percentage of SaO2＜90%accounting for the total sleep time showed statistically significant differences(P ＜0.05).The mean lowest SaO2and composition of different levels of OSAHS showed no statistically significant differences between low risk group and non-low risk group(P ＞0.05).The body mass index showed statistically significant difference between mild OSAHS patients and moderate to severe OSAHS patients(P ＜0.05).But the two groups showed no statistically significant differences in sex composition，age，smoking coefficient，blood glucose，blood uric acid，Essen stroke risk score and composition of different levels of OSAHS(P ＞0.05).Multiple linear regression analysis showed that Essen stroke risk score was positively correlated with SaO2＜90%accounting for the total sleep time(r=0.011，P=0.043)，age(r=0.087，P=0.000)，smoking coefficient(r=0.001，P=0.003)and VC(r=0.265，P=0.043).ConclusionThe higher the Essen stroke risk score is，the more obvious the hypoxia and apnea and the worse the lung function will be.The incidence of stoke in OSAHS patients was related to the repeated hypoxia.VC and the percentage of SaO2＜90%accounting for the total sleep time is of great value in predicting the risk.

Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome;Stroke;Essen stroke risk score;Polysomnography

【編者按】阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征是一種發(fā)病率高且具有潛在危險性的慢性睡眠呼吸疾病，可導致心、腦、肺血管并發(fā)癥。本期“專題研究”分析了腦卒中危險度與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征之間的關系，以期尋找腦卒中發(fā)生與復發(fā)風險的預測指標;探討了頑固性高血壓與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的相關性，旨在早期控制血壓以便降低心腦血管事件發(fā)生及改善預后;總結了阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清高敏C反應蛋白檢測的臨床意義，可初步評估阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征及其病情程度，為臨床提供指導意見。

R 743 R 56

A

1007-9572(2012)10-3325-05

10.3969/j.issn.1007-9572.2012.10.040

518020廣東省深圳市，暨南大學第二臨床學院深圳市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

傅應云，518020廣東省深圳市，暨南大學第二臨床學院深圳市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科;

E-mail:fuyingyun2006@yahoo.com.cn

2012-06-22;

2012-09-18)

(本文編輯:張小龍)