龔德華 季大璽 張凱悅 黃湘華 黃高淵 徐 斌 劉志紅

管型腎病是多發(fā)性骨髓瘤(MM)導(dǎo)致腎功能損害的一個主要原因。而腎功能損害,特別是長期需要依賴透析的患者較非透析患者預(yù)后差[1-2]。因此尋找能改善患者腎功能、促使患者擺脫透析的有效方法,對改善患者預(yù)后有重要意義[2]。目前認(rèn)為,管型腎病的致病機(jī)制在于:血清中過高的游離輕鏈(FLC)經(jīng)腎小球?yàn)V過后超過腎小管重吸收能力,小管液中大量FLC蛋白與腎小管上皮分泌的Tamm-Horsfall糖蛋白形成管型并堵塞腎小管,從而造成腎功能損害。理論上講,采用血液凈化方法從循環(huán)中清除FLC將可能減輕腎損害及促進(jìn)腎功能恢復(fù)。由于輕鏈κ、λ單體分子量為22.5 kDa,且后者常以二聚體形式存在,其分子量遠(yuǎn)超過一般普通透析器/濾器的有效清除溶質(zhì)分子量(<20 kDa),因此常規(guī)血液透析(HD)/血液濾過(HF)無法清除。血漿置換雖可清除FLC,但其交換容量有限(1～1.5倍血漿容量),而FLC分布容積較大,其清除亦無法達(dá)到有效降低血清FLC水平的目的[3-5]。近年來國際新推出的一種方法,即采用高截留量透析器/濾器(分子截留量45 kDa)行延長透析(HCO-HD),可有效清除血清FLC,結(jié)合有效化療,可顯著降低患者血清FLC水平,可能促進(jìn)患者腎功能恢復(fù)[6-8]。本單位采用HCO-HD治療1例MM導(dǎo)致管型腎病的患者，有效清除了FLC,但患者透析后體溫升高伴高內(nèi)毒素血癥,現(xiàn)報告如下。

對象和方法

病例資料患者女性,52歲,因“惡心、嘔吐2月,發(fā)現(xiàn)血清肌酐(SCr)升高1月”于2011年12月收住南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟病研究所。患者血壓正常,尿量2 000～4 000 ml/d,入院檢查結(jié)果示:血紅蛋白100 g/L,血小板計數(shù)142×109/L,白蛋白39.6 g/L,球蛋白21.1 g/L,尿素氮15.8 mmol/L,SCr 527.1 μmol/L,血清FLC κ 10.21 mg/L、λ 6 862 mg/L,尿FLC κ 8.21 mg/L、λ 2 612 mg/L,B超示雙腎大小正常。入院后經(jīng)骨髓穿刺診斷為MM,結(jié)合臨床診斷為管型腎病?；颊咴诿鞔_診斷后即予沙度利胺聯(lián)合VAD (長春新城+表阿霉素+地塞米松)方案化療。在開始化療第4天接受HCO-HD治療。

HCO-HD方案患者采用右側(cè)頸內(nèi)靜脈留置雙腔導(dǎo)管作血管通路,采用Fresenius 4008s ARrT plus機(jī)器(Fresenius Medical Care AG.& Co.Germany)、HCO2100透析器(Theralite,2.1m2,cutoff 45 kDa,Gambro Dialysatoren,Hachungen,Germany)行HD治療,8 h/次,2次/周,共6次。透析超濾量設(shè)定為500～800 ml/次,治療中補(bǔ)充人體白蛋白液20 g/次。體外循環(huán)采用低分子肝素抗凝,首量4 000U,維持量200 U/h,保證活化凝血時間延長至200s,透析結(jié)束時透析器凝血中度以下。血流量200 ml/min,透析液流量在前4次設(shè)定為500 ml/min,后兩次設(shè)定為200 ml/min。透析液鉀濃度根據(jù)患者血鉀水平調(diào)整,設(shè)定3～3.5 mmol/L?；颊咔?次透析采用普通透析液(美國AAMI內(nèi)毒素<2 EU/ml,細(xì)菌<200 CFU/ml,中國標(biāo)準(zhǔn)YY05722 內(nèi)毒素<1 EU/ml,細(xì)菌<100 CFU/ml),因透析后體溫升高,于第4次始改為超純凈透析液(美國ANS/AMMI標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)毒素<0.03 EU/ml,細(xì)菌<0.1 CFU/ml)。超純透析液制備方法:雙級反滲水供給,透析液B濃縮液采用無菌干粉,同時在透析液進(jìn)入透析器前加用細(xì)菌過濾器處理。

標(biāo)本采集患者在每次治療前后采血；治療中第10 min、4h同時留取濾器動脈端、透析液廢液端標(biāo)本；及按透析液流量比例2%勻速收集透析液廢液。標(biāo)本送檢血生化,及測定FLC κ、λ水平。在第3及4次透析前、后采血,并于透析中取透析液入口處透析液送檢測定內(nèi)毒素水平。

計算公式

血清清除率(CL,ml/min)=(Ce/Cb)×Qd

下降率(RR，%)=(1-Cpost/Cpre)×100%

清除量(g/次)=Cet×Qd×8×60

尿素清除指數(shù)(Kt/V)=-ln(Cpost/Cpre-0.008t)+(4-3.5×Cpost/Cpre)×UF×Wt

其中Ce、Cb分別為透析液廢液、濾器前動脈端血液濃度,Qd:透析液流量；Cpre、Cpost分別為單次治療前后血液濃度；Cet:治療結(jié)束透析液總廢液濃度;t:治療時間,UF:凈脫水量,Wt:透析后體重。

結(jié) 果

一般情況患者3周內(nèi)共順利完成6次治療HCO-HD,血壓、心率平穩(wěn)。血清FLC λ水平從治療前4 689 mg/L降至492.7 mg/L,(圖1)。患者尿量維持在2 000～4 000 ml/d無明顯變化,SCr有下降趨勢,波動于323～413 μmol/L,暫時不需依賴維持透析,血常規(guī)及血漿蛋白水平亦無明顯變化(表1)。

圖1 透析前后患者血清λ鏈的變化

表1 治療前后患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

透析對患者體溫的影響患者前3次采用普通透析液透析治療。透析液內(nèi)毒素水平0.112～0.145 EU/ml,透析后患者出現(xiàn)體溫升高,最高達(dá)38.5℃,第3次透析檢測血液內(nèi)毒素水平發(fā)現(xiàn),透析前<0.03 EU/ml,透析后0.122 EU/ml。第4次改為超純透析液透析(透析液內(nèi)毒素水平0.03 EU/ml)，透析后體溫升高現(xiàn)象明顯緩解,此后血液內(nèi)毒素水平無升高(表2)。

表2 高截留量透析時不同透析液對患者體溫及血液內(nèi)毒素水平的影響

透析液流量對FLC清除的影響由于透析液廢液中FLC κ濃度低于檢測范圍,未計算其清除率。透析液流量500 ml/min時,治療10 min時FLC λ清除率平均38.4 ml/min,至第4小時降至25.8 ml/min;白蛋白清除率也從治療10 min時的6.0 ml/min降至1.3 ml/min。透析液流量200 ml/min時FLC λ清除率及白蛋白清除率明顯低于透析液流量500 ml/min (圖2、3)。

圖2 透析液流量對血清λ輕鏈清除率的影響

圖3 透析液流量對血清白蛋白清除率的影響

透析液流量500 ml/min時,單次治療清除FLC λ 9.06～18.02g；透析液流量200 ml/min時清除量為1.16g和6.6g。由于單次清除量與治療前水平密切相關(guān),本文計算了單次清除量/治療前濃度比值[g/(g·L-1)],結(jié)果顯示500 ml/min透析液流量時比值為2.46～4.54,而200 ml/min透析液流量時比值為1.58和1.81。透析液流量500 ml/min時白蛋白丟失量為25.7～28.0 g/次,200 ml/min時為12.7 g/次和14.6 g/次(表3)。

表3 單次高截留量透析治療對輕鏈及白蛋白的清除量

透析液流量500 ml/min時,單次透析FLC λ下降率為71.0%～85.2%；透析液流量為200 ml/min時,FLC λ下降率為47.2%～53.8%。由于流量500 ml/min時白蛋白丟失量>25g,而每次補(bǔ)充量為20g,因此透析后血清白蛋白出現(xiàn)下降；而流量200 ml/min時白蛋白丟失量<15g,同樣補(bǔ)充量透析后血清白蛋白出現(xiàn)上升。由于患者FLC κ水平正常,透析后較低,甚至低于檢測范圍,有2次透析后κ輕鏈下降率無法計算(表4)。

表4 單次高截留量透析治療血清成分的下降率(%)

討 論

普通HD由于所采用的透析器膜孔徑限制,一般只能清除分子量<20 kDa的溶質(zhì),而對于一些分子量相對較大的物質(zhì),如肌紅蛋白、一些細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子α)及輕鏈蛋白則清除效果差。為提高這些物質(zhì)的清除率,一方面可研制特異性吸附裝置,另一方面可通過增大透析器膜孔徑來實(shí)現(xiàn)。由于這些物質(zhì)分子量與白蛋白較接近,因此增大膜孔徑增加物質(zhì)清除的同時還需避免過多白蛋白的丟失。近年來滿足此要求的透析器已問世并應(yīng)用于臨床,通常稱為高截留量或超高通量透析器。高截留量透析器的臨床使用包括橫紋肌溶解綜合征所致的高肌紅蛋白血癥,炎癥反應(yīng)所致的高細(xì)胞因子血癥及MM所致高輕鏈血癥[10-16]。

HCO-HD治療MM高輕鏈血癥所致管型腎病及相關(guān)急性腎損傷最早于2007年由Hutchison報道[8]。該作者隨后發(fā)表了系列文章,研究HCO-HD對輕鏈清除率的影響因素及輕鏈清除對臨床預(yù)后的影響[6,7],并于2008年發(fā)起一項(xiàng)多中心的前瞻性隨機(jī)對照研究,觀察HCO-HD對MM所致管型腎病的治療作用,目前此項(xiàng)研究正在進(jìn)行中[17]?，F(xiàn)有的一些臨床病例觀察研究初步顯示,早期HCO-HD結(jié)合化療如能有效降低患者血清輕鏈水平,與患者腎功能恢復(fù)率及擺脫透析幾率相關(guān)[13,18,19]。本文報道此例患者經(jīng)HCO-HD結(jié)合化療,3周內(nèi)使患者血清FLC λ降低92.8%,腎功能亦有部分恢復(fù)。本文觀察到λ輕鏈清除率治療開始時為38.4 ml/min,4h降至25.8 ml/min,降幅達(dá)32.8%。此清除率水平高于Hutchison等[6,7]報道采用一個HCO1100(面積1.1m2)透析時清除率(15.3 ml/min),與串聯(lián)采用兩個HCO1100透析器時清除率相當(dāng)(35 ml/min)。治療過程中清除率的下降,包括對白蛋白清除率,也見于其他報道[6，7]。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因可能與透析中蛋白膜的形成及部分纖維堵塞導(dǎo)致的膜通透性下降及有效面積減少有關(guān)。更換透析器可能避免這一問題。但Hutchison等[7]報道了一種奇怪的現(xiàn)象,更換透析器確可增加FLC λ的清除率,但對FLC κ的清除率反而下降。該作者還研究了影響清除率的因素,包括增加透析器面積、增加對流及延長時間。本文通過一個病例的觀察,顯示透析液流量對清除率影響亦較大,發(fā)現(xiàn)透析液流量500 ml/min時的清除率幾乎是200 ml/min時的3倍,單次治療下降率亦高出其近50%。這一點(diǎn)提示我們,在行HCO-HD時是否可進(jìn)一步提高透析液流量以增加清除率。值得注意的是,隨著透析液流量增加,白蛋白丟失亦相應(yīng)增加,其補(bǔ)充量也應(yīng)增加,否則會出現(xiàn)血清白蛋白水平的下降。

采用HCO-HD治療可能會帶來一些臨床的實(shí)際問題,如采用正常透析液流量、延長透析時間會導(dǎo)致小分子毒素降幅過大,有出現(xiàn)失衡綜合征的風(fēng)險。本研究顯示,單次治療尿素下降達(dá)81.2%～89.0%,Kt/V值亦>2.0。由于本例患者治療前尿素水平升高并不嚴(yán)重,因此患者未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。Hutchison等[8]提出了采用類似HD誘導(dǎo)透析的方式,即HCO-HD首次時間從2h開始,逐步延長,以避免失衡綜合征的出現(xiàn)。而我們認(rèn)為采用此種方法成本太大,如患者氮質(zhì)血癥水平高,可先采用HD誘導(dǎo)透析幾次使其下降后再開始正常HCO-HD治療。

HCO-HD另一可能問題是透析液內(nèi)毒素進(jìn)入血液的風(fēng)險。常規(guī)透析液并非無菌、無致熱源,一般標(biāo)準(zhǔn)要求透析液內(nèi)毒素<2 EU/ml,透析過程中可能通過反超及反彌散進(jìn)入血液。普通透析器膜孔徑較小可起阻擋作用,同時膜的外層吸附作用亦可阻擋部分內(nèi)毒素。透析中如超濾率設(shè)定較大,形成透析器膜內(nèi)正壓,膜外負(fù)壓,亦可避免反超濾所致內(nèi)毒素進(jìn)入血液的問題[20-24]。即使如此,已有很多研究報道普通透析內(nèi)毒素進(jìn)入血液帶來的問題[25-30]。而HCO-HD由于所用透析器膜孔徑增大,同時治療時間延長,所需超濾率設(shè)定相對較小,大大增加了透析液內(nèi)毒素進(jìn)入血液的可能。本研究觀察到,透析液內(nèi)毒素水平在0.1 EU/ml左右時,透析結(jié)束患者血液內(nèi)毒素水平升至0.122 EU/ml,且臨床觀察到患者體溫升高；而換用超純凈透析液后,上述情況消失。在其他作者關(guān)于HCO-HD臨床應(yīng)用的研究中尚未關(guān)注此類問題。在此,我們建議HCO-HD應(yīng)采用超純透析液[31,32]。

綜上所述,本文雖是一例MM合并管型腎病采用HCO-HD聯(lián)合化療的經(jīng)驗(yàn)報道,也清晰地證實(shí)了HCO-HD清除及降低血清FLC的有效性,并觀察到不同透析液流量對其清除效果的影響。更重要的是觀察到采用常規(guī)透析液所帶來患者透析后體溫升高及高內(nèi)毒素血癥的問題,并提出HCO-HD應(yīng)采用超純透析液的建議。目前HCO-HD臨床應(yīng)用除有待循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)外,還有一些技術(shù)性問題,如影響清除率因素及如何避免透析失衡綜合征的問題,有待進(jìn)一步研究。

1 Wirk B.Renal failure in multiple myeloma:a medical emergency.Bone Marrow Transplant,2011,46(6):771-783.

2 Katagiri D,Hagiwara S,Minami E,et al.Factors associated with recovery of renal function in patients with multiple myeloma who were treated with hemodialysis.Nephron Clin Pract,2011,117(1):c28-32.

3 Gakhar B,Kobrin S,Berns JS.Extracorporeal treatment of cast nephropathy.Semin Dial,2011,24(1):9-11.

4 Cserti C,Haspel R,Stowell C,et al.Light-chain removal by plasmapheresis in myeloma-associated renal failure.Transfusion,2007,47(3):511-514.

5 Mahmood A,Sodano D,Dash A,et al.Therapeutic plasma exchange performed in tandem with hemodialysis for patients with M-protein disorders.J Clin Apher,2006,21(2):100-104.

6 Hutchison CA,Bradwell AR,Cook M,et al.Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis.Clin J Am Soc Nephrol,2009,4(4):745-754.

7 Hutchison CA,Harding S,Mead G,et al.Serum free-light chain removal by high cutoff hemodialysis:optimizing removal and supportive care.Artif Organs,2008,32(12):910-917.

8 Hutchison CA,Cockwell P,Reid S,et al.Efficient removal of immunoglobulin free light chains by hemodialysis for multiple myeloma:in vitro and in vivo studies.J Am Soc Nephrol,2007,18(3):886-895.

9 Daugirdas JT.Second generation logarithmic estimates of single-pool variable volume Kt/V:an analysis of error.J Am Soc Nephrol,1993,4(5):1205-1213.

10 Sorrentino SA,Kielstein JT,Lukasz A,et al.High permeability dialysis membrane allows effective removal of myoglobin in acute kidney injury resulting from rhabdomyolysis.Crit Care Med,2011,39(1):184-186.

11 Gondouin B,Hutchison CA.High cut-off dialysis membranes:current uses and future potential.Adv Chronic Kidney Dis,2011,18(3):180-187.

12 Xie HL,Ji DX,Hu WX,et al.Crush syndrome after the Wenchuan earthquake:new experience with regional citrate anticoagulation continuous veno-venous hemofiltration.Int J Artif Organs,2010,33(2):114-122.

13 Kleeberg L,Morgera S,Jakob C,et al.Novel renal replacement strategies for the elimination of serum free light chains in patients with kappa light chain nephropathy.Eur J Med Res,2009,14(2):47-54.

14 Haase M,Bellomo R,Baldwin I,et al.Beta2-microglobulin removal and plasma albumin levels with high cut-off hemodialysis.Int J Artif Organs,2007,30(5):385-392.

15 Haase M,Bellomo R,Baldwin I,et al.Hemodialysis membrane with a high-molecular-weight cutoff and cytokine levels in sepsis complicated by acute renal failure:a phase 1 randomized trial.Am J Kidney Dis,2007,50(2):296-304.

16 Morgera S,Slowinski T,Melzer C,et al.Renal replacement therapy with high-cutoff hemofilters:Impact of convection and diffusion on cytokine clearances and protein status.Am J Kidney Dis,2004,43(3):444-453.

17 Hutchison CA,Cook M,Heyne N,et al.European trial of free light chain removal by extended haemodialysis in cast nephropathy (EuLITE):a randomised control trial.Trials,2008,9:55.

18 Peters NO,Laurain E,Cridlig J,et al.Impact of free light chain hemodialysis in myeloma cast nephropathy:a case-control study.Hemodial Int,2011,15(4):538-545.

19 Heyne N,Denecke B,Guthoff M,et al.Extracorporeal light chain elimination:high cut-off (HCO) hemodialysis parallel to chemotherapy allows for a high proportion of renal recovery in multiple myeloma patients with dialysis-dependent acute kidney injury.Ann Hematol,2012,91(5):729-735.

20 Ward RA.Quality management of dialysis fluid for online convective therapies.Contrib Nephrol,2011,168:78-88.

21 Suzuki H,Honda H,Kato N,et al.Assessment of inflow of endotoxin and its fragments in patients on maintenance hemodialysis.Blood Purif,2011,31(4):268-275.

22 Schiffl H.High-flux dialyzers,backfiltration,and dialysis fluid quality.Semin Dial,2011,24(1):1-4.

23 Kashiwagi T,Sato K,Kawakami S,et al.The performance evaluation of endotoxin retentive filters in haemodialysis.J Nihon Med Sch,2011,78(4):214-223.

24 Isakozawa Y,Takesawa S,David V.Endotoxin and bacterial level of dialysate fluid quality.Contrib Nephrol,2011,173:70-75.

25 Feroze U,Kalantar-Zadeh K,Sterling KA,et al.Examining Associations of Circulating Endotoxin With Nutritional Status,Inflammation,and Mortality in Hemodialysis Patients.J Ren Nutr,2012,22(3):317-326.

26 Tao J,Sun Y,Li X,et al.Conventional versus ultrapure dialysate for lowering serum lipoprotein(a) levels in patients on long-term hemodialysis:a randomized trial.Int J Artif Organs,2010,33(5):290-296.

27 Tomo T,Shinoda T.Standardization of water purification in the central dialysis fluid delivery system:validation and parametric method.Blood Purif,2009,27 (Suppl 1):36-40.

28 Ledebo I.Purification of dialysis fluid:historical background and perspective.Blood Purif,2009,27 (Suppl 1):17-19.

29 Honda H,Suzuki H,Hosaka N,et al.Ultrapure dialysate influences serum myeloperoxidase levels and lipid metabolism.Blood Purif,2009,28(1):29-39.

30 Henrie M,Ford C,Andersen M,et al.In vitro assessment of dialysis membrane as an endotoxin transfer barrier:geometry,morphology,and permeability.Artif Organs,2008,32(9):701-710.

31 Masakane I.Review:Clinical usefulness of ultrapure dialysate—recent evidence and perspectives.Ther Apher Dial,2006,10(4):348-354.

32 Bommer J,Jaber BL.Ultrapure dialysate:facts and myths.Semin Dial,2006,19(2):115-119.