胡 峰 張 賀 陳 潔 杜 罕 薛微亮 洪麗萍 趙雪紅 何海碩 杜 莉

百草枯是一種普遍使用的高效除草劑,特異性強(qiáng),且在土壤中易分解,無(wú)殘留,對(duì)農(nóng)作物損害小。但文獻(xiàn)報(bào)道其對(duì)人畜毒性也是最強(qiáng)的,人畜百草枯中毒死亡率高達(dá)50%～80%[1],尤其對(duì)腎臟損害的發(fā)生率高[2],臨床表現(xiàn)輕重不一,形式多樣,輕者可表現(xiàn)為單純尿檢異常,如蛋白尿或(和)血尿,重者可表現(xiàn)為快速進(jìn)展的少尿、無(wú)尿,甚至需要腎臟替代治療[3]。文獻(xiàn)報(bào)道百草枯引起腎臟損害的機(jī)制主要是百草枯導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞缺血及直接毒性,其中活性氧成分(ROS)通過(guò)破壞細(xì)胞DNA、氧化細(xì)胞蛋白等方式破壞腎小管上皮細(xì)胞,在腎臟病變發(fā)生發(fā)展中起重要作用[4,5]。文獻(xiàn)表明,百草枯中毒出現(xiàn)腎臟損害者預(yù)后差[3,6],但是以往相關(guān)研究大多限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),而臨床研究較少[7],對(duì)百草枯中毒引起腎臟損害認(rèn)識(shí)不足。因此收集、整理264例急性百草枯中毒患者的臨床資料,分析合并AKI患者的臨床特征,尋找發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素,爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)、早治療,改善預(yù)后。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象收集自2009年1月～2011年12月3年期間中國(guó)人民解放軍第150中心醫(yī)院腎病血液凈化中心及消化內(nèi)科收治的264例急性百草枯中毒患者資料。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)無(wú)腎臟病、糖尿病及近期內(nèi)尿路感染病史；(2)中毒后30 min～12h內(nèi)予充分洗胃,24h內(nèi)接受足量糖皮質(zhì)激素及抗氧化藥物等綜合治療；(3)臨床資料完整。排除84例住院時(shí)間短、家屬放棄或不配合診治致使臨床資料不全者,或患者及家屬難以描述服毒量者,最終入選患者180例。

所有臨床資料及數(shù)據(jù)均為中毒后住院期間收集,入院后每2d復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、血尿素氮(BUN)與血清肌酐(SCr),有≥2次檢查異常者按最嚴(yán)重一次統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及度量單位,固定2人統(tǒng)計(jì)并記錄入選患者臨床資料,包括年齡、性別、服毒量、開(kāi)始洗胃時(shí)間及洗胃量、開(kāi)始血液凈化時(shí)間、臨床癥狀及體征、尿液常規(guī)及尿沉渣鏡檢、尿蛋白電泳、肝腎功能、血脂、血糖、動(dòng)脈血?dú)夥治觥⒛I臟及肺部影像學(xué)改變、預(yù)后及隨訪檢測(cè)結(jié)果。

AKI的診斷依據(jù)KDIGO推薦,符合以下情況之一者即可診斷為AKI:(1)48h內(nèi)SCr升高超過(guò)26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)；(2)7d內(nèi)SCr升高超過(guò)基線1.5倍；(3)尿量<0.5 ml/(kg·h),且持續(xù)6h以上。按照SCr絕對(duì)值分級(jí):絕對(duì)升高≥26.5 μmol/L或相對(duì)升高≥50%為1級(jí)；相對(duì)升高>200%～300%為2級(jí)；相對(duì)升高>300%或在≥353.6 μmol/L基礎(chǔ)上再急性升高≥44.2 μmol/L為3級(jí)。

參照CKD EPI & MDRD GFR Calculator-(With SI Units) 方法計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)濾。尿蛋白電泳檢測(cè)采用尿蛋白圓盤(pán)電泳法,分子量在1～7 萬(wàn)kDa,大多在1.5～4 萬(wàn)kDa,主要蛋白帶在白蛋白以下的小分子蛋白定義為低分子尿蛋白。

患者自訴服毒時(shí)間至第一次洗胃時(shí)間間隔為開(kāi)始洗胃時(shí)間。以服毒量15 ml為界限將180例患者分成兩組,比較其全身?yè)p害及腎臟損害的臨床表現(xiàn)。研究百草枯中毒患者的腎臟損害表現(xiàn),進(jìn)一步尋找AKI的易發(fā)危險(xiǎn)因素，其中4例患者行腎臟活檢病理檢查。

治療方法(1)清除毒物:清水10 000 ml自動(dòng)洗胃機(jī)洗胃,清洗至流出液清亮,100g活性炭混懸液胃內(nèi)保留,連續(xù)3d；(2)保持呼吸道通暢,禁止吸氧；(3)補(bǔ)液、利尿,堿化尿液；(4)使用抗炎及免疫抑制劑等藥物治療:注射用甲潑尼龍、還原型谷胱甘肽、維生素C、烏司他丁、中藥血必凈注射液等,廣譜抗生素如4代頭孢或泰能；(5)109例患者予血液凈化治療:中毒后1～3d內(nèi),每4～6h予全血或血漿血液灌流,每例患者約3～6次,每次2h(珠海健帆230型樹(shù)脂吸附柱),合并多器官功能衰竭者并予連續(xù)性腎臟替代治療；(6)對(duì)癥支持治療,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；(7)動(dòng)態(tài)胸片或胸部CT評(píng)價(jià)肺部情況,動(dòng)態(tài)檢測(cè)動(dòng)脈血?dú)狻?/p>

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 13.0軟件,率的比較采用卡方檢驗(yàn),均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型,以雙側(cè)α=0.05為顯著性水準(zhǔn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

180例急性百草枯中毒患者系統(tǒng)性損傷特點(diǎn)臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見(jiàn)表1、表2。接觸毒物均為20%百草枯藍(lán)綠色乳劑，口服自殺者156例,小兒誤服者6例,田間噴灑農(nóng)藥皮膚接觸吸收者18例,其中10例患者為飲酒后服毒。

98例急性百草枯中毒腎損害患者臨床特點(diǎn)及預(yù)后180例急性百草枯中毒患者中,98例(54.4%)出現(xiàn)AKI,30例(16.7%)出現(xiàn)少尿。服毒量<15 ml及≥15 ml患者AKI發(fā)生率分別為13.8%及77.4%。98例AKI患者中86例(87.8%)出現(xiàn)蛋白尿和(或)血尿,低分子蛋白尿、管型尿、糖尿、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)升高發(fā)生率分別為84.6%、15.3%、41.8%、66.3%(表3)。

表1 180例急性百草枯中毒患者的臨床特點(diǎn)

表2 180例急性百草枯中毒患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

4例患者在服毒3.5d后,SCr 159.1～371.2 μmol/L時(shí)行腎臟活檢。主要病理改變?yōu)榧毙阅I小管壞死,腎小球病變系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度增生,袢開(kāi)放欠佳,無(wú)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落,少量腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化,見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞管型。間質(zhì)少量泡沫細(xì)胞存在，間質(zhì)小動(dòng)脈管壁可見(jiàn)增厚。免疫熒光:IgG(+～++)、IgM(-～+)沿腎小球毛細(xì)血管壁呈顆粒樣沉積、IgA(+～+++)沿系膜區(qū)團(tuán)塊樣沉積、C3(-)。電鏡提示少數(shù)腎小球足突融合,腎小球系膜區(qū)及上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積較少，腎小管上皮細(xì)胞線粒體腫脹。

表3 98例百草枯中毒致AKI患者的臨床特征

98例合并AKI患者,存活13例,死亡85例(86.7%)(表4)。存活的13例患者隨訪30d后,5例SCr波動(dòng)在123.7～247.5 μmol/L,2例進(jìn)展至終末期腎病,其余6例腎功能正常。

表4 98例急性百草枯中毒并AKI患者的預(yù)后

急性百草枯中毒患者易發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素早期嘔吐、百草枯服用量≥15 ml、服毒至洗胃時(shí)間間隔長(zhǎng)、血液凈化開(kāi)始時(shí)間晚、低氧血癥、C反應(yīng)蛋白升高、外周血白細(xì)胞升高、血糖增高者,AKI的發(fā)生率明顯升高(表5)。

表5 180例急性百草枯中毒患者易發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素

討 論

百草枯是一種應(yīng)用廣泛的除草劑,意外接觸或自殺者是其中毒常見(jiàn)的原因,中毒者多在幾天內(nèi)死于多器官功能衰竭[1,8,9],文獻(xiàn)表明,百草枯引起的AKI發(fā)生率達(dá)40%～60%,服百草枯后短期內(nèi)出現(xiàn)SCr升高者死亡率達(dá)85.8%,合并AKI者出現(xiàn)多器官功能不全的發(fā)生率為36.7%,合并腎臟損害者死亡率明顯高于無(wú)腎臟損害者,其中炎癥及缺血在此類疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用[10,11]。

本組患者AKI主要表現(xiàn)為急性腎功能衰竭綜合征,61.2%的患者2～4d出現(xiàn)SCr及BUN進(jìn)行性升高,98例AKI患者30例(16.6%)出現(xiàn)少尿,多數(shù)患者尿糖陽(yáng)性、尿NAG酶升高,尿液蛋白電泳以低分子尿蛋白為主,尿常規(guī)為少量到中等量蛋白尿及鏡下血尿,可見(jiàn)壞死細(xì)胞管型,血壓正常,水腫不明顯。腎臟彩色多普勒檢查提示77.5%的患者腎臟血流阻力增高。其中4例患者在SCr升高時(shí)行腎臟活檢,主要病理表現(xiàn)為急性腎小管壞死,小球病變以缺血樣病變?yōu)橹?免疫熒光及電鏡檢查提示免疫復(fù)合物較少沉積。腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落,中毒2～3d即快速出現(xiàn)少量腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化,間質(zhì)小動(dòng)脈輕度管壁增厚,提示百草枯對(duì)小血管的損害較快,造成小血管微循環(huán)障礙,血供降低[12]。電鏡提示腎小管上皮細(xì)胞線粒體腫脹,腎小管有刷狀緣脫落,間質(zhì)腎小管萎縮及纖維化可見(jiàn),所以臨床表現(xiàn)及腎臟病理改變均支持百草枯造成的AKI以小管間質(zhì)損害為主[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)有AKI及無(wú)AKI者死亡率分別為86.7%和14.6%。同時(shí)合并腎臟損害的患者中,肺部纖維化的發(fā)生率也明顯增高,98例AKI患者中65例出現(xiàn)多器官功能不全,導(dǎo)致高死亡率[14]。百草枯中毒出現(xiàn)腎臟損害提示中毒較重,易發(fā)多器官功能障礙綜合征(MODS),因此腎臟損害的出現(xiàn)是判斷病情嚴(yán)重與否的可靠指標(biāo)。因此尋找發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素及潛在的發(fā)病機(jī)制顯得非常重要,有利于早期干預(yù)及判斷預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)有無(wú)嘔吐、百草枯服用量、服毒至洗胃時(shí)間間隔、血液凈化開(kāi)始的時(shí)間、低氧血癥、C反應(yīng)蛋白升高、外周血白細(xì)胞升高、血糖增高與AKI顯著相關(guān)(P<0.05)。這些因素主要反應(yīng)了中毒量較大,一是毒物的直接毒性導(dǎo)致的缺血缺氧,二是毒物導(dǎo)致的全身炎癥應(yīng)激反應(yīng)對(duì)AKI的發(fā)生及患者預(yù)后產(chǎn)生很大的影響[15]。

本組病例入院后均積極予上述綜合治療,但是死亡率仍較高,分析主要原因是服毒量較大,大部分病人死于多器官功能衰竭,其肺部病變,包括肺部感染及肺組織纖維化發(fā)生較早,發(fā)生率高,肝臟損害往往也嚴(yán)重,多種檢驗(yàn)指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白及外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高,全身炎癥反應(yīng)較明顯,此類患者易快速發(fā)展為多器官功能衰竭,因此本組患者均予積極的抗炎癥、抗氧化治療,包括大劑量糖皮質(zhì)激素、谷胱甘肽、維生素C及中藥血必凈注射液,同時(shí)使用環(huán)孢素可降低死亡率[16]。及早予血液凈化(血液灌流、血液濾過(guò))清除毒素及炎癥物質(zhì),很好地防止AKI及改善預(yù)后。本組患者死亡率,尤其合并AKI的患者較文獻(xiàn)報(bào)道的低[17],與積極采取血液凈化清除血液中毒物有關(guān)。解放軍總醫(yī)院急診科對(duì)比分析了血液灌流與血液灌流聯(lián)合連續(xù)性血液凈化兩種方法后[18],認(rèn)為后者可減少百草枯中毒的早期死亡率,但是不能減少總體死亡率。我們認(rèn)為血液凈化可減輕多種臟器損害,尤其對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)的MODS有確切的治療作用[19]。Kang等[20]報(bào)道早期的血液灌流治療能很好地清除血液中的百草枯,其清除作用強(qiáng)于受損的腎臟清除能力。因此早期的血液凈化治療及充分的抗炎癥治療可減少AKI的發(fā)生[10,20,21]。

毋庸置疑,本組腎臟活檢病例數(shù)較少,另外不足之處是本文是回顧性研究,除檢測(cè)尿NAG、血清胱抑素C外,未檢測(cè)其余AKI早期損害指標(biāo)如單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)、腎損傷分子1、白細(xì)胞介素18等。在臨床觀察中也存在諸多疑問(wèn)之處,因此有待更多病例的腎臟組織形態(tài)學(xué)資料及AKI早期損害指標(biāo),更好地觀察研究,積極尋找AKI出現(xiàn)的早期指標(biāo),才能更全面了解百草枯中毒致AKI的臨床及腎臟組織病理學(xué)特點(diǎn),更好地了解腎臟損害發(fā)生的規(guī)律、轉(zhuǎn)歸及相關(guān)危險(xiǎn)因素[22],盡早采取有針對(duì)性的防治措施,才能改善預(yù)后。

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