鄒韻，楊悅（沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，沈陽(yáng)110016）

臨床效用指標(biāo)（Clinical utility index，CUI）是對(duì)藥品進(jìn)行多尺度測(cè)量的一種手段，可對(duì)藥品的不同屬性進(jìn)行量化分析。CUI作為一種實(shí)用性工具，用單一效用函數(shù)對(duì)早期藥品研發(fā)中藥品的多重屬性如安全性、有效性、耐受性等進(jìn)行評(píng)估，以量化風(fēng)險(xiǎn)-效益比[1]。本文分析藥品研發(fā)決策所面臨的問題，通過(guò)引入CUI幫助早期藥品研發(fā)決策。

1 藥品研發(fā)決策面臨的問題及對(duì)策

1.1 傳統(tǒng)藥品研發(fā)決策面臨的問題

1.1.1 藥品研發(fā)決策的多目標(biāo)性。藥品研發(fā)不同階段的決策均至關(guān)重要[2]，既要考慮降低研發(fā)成本，又要考慮藥品的安全性和有效性，即要考慮多個(gè)目標(biāo)作出決策，故藥品研發(fā)為一種多目標(biāo)決策。多目標(biāo)決策具有目標(biāo)矛盾性、不可公度性以及因決策人的偏好不同決策也有所不同的特點(diǎn)[3]。

以往應(yīng)用于決策中評(píng)估臨床效用的方法包括聯(lián)合分析或離散選擇分析方法，但這2種分析方法都存在著具主觀性、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一致以及非定量等問題。離散選擇分析需要大量的來(lái)自于臨床醫(yī)師的關(guān)于其藥物選擇的數(shù)據(jù)，同樣對(duì)這些數(shù)據(jù)屬性的權(quán)衡也來(lái)自于醫(yī)師的選擇和評(píng)價(jià)。聯(lián)合分析的數(shù)據(jù)來(lái)源與離散選擇分析相似，也需要通過(guò)采訪大量的臨床醫(yī)師才能建立一個(gè)有意義的模型，從而導(dǎo)致了決策的高額成本[4]。

1.1.2 藥品研發(fā)決策中風(fēng)險(xiǎn)和效益平衡的量化比較困難。每種藥品都存在著風(fēng)險(xiǎn)和效益，研發(fā)團(tuán)隊(duì)在藥品研發(fā)決策中需要評(píng)估藥品的風(fēng)險(xiǎn)和效益，同時(shí)也要平衡藥品的風(fēng)險(xiǎn)和效益。

藥品具有一系列呈現(xiàn)不同風(fēng)險(xiǎn)和效益水平的屬性，例如，藥物的耐受性不同，患者對(duì)高效低耐受和低效高耐受的藥物的選用問題；藥物的副作用多樣，患者對(duì)具有罕見卻嚴(yán)重和常見卻不嚴(yán)重的副作用的藥物的選用問題；一般而言，提高藥物劑量在增加療效的同時(shí)會(huì)降低安全性和耐受性，那么是應(yīng)該每天服藥2次以緩和藥物的作用，還是應(yīng)該每天1次以方便服用，這涉及給藥頻率調(diào)整問題[5]。綜合以上這些情況，研發(fā)團(tuán)隊(duì)在研發(fā)新藥的過(guò)程中必須要面對(duì)由劑量、給藥頻率等各個(gè)屬性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和效益，考慮這些屬性的不確定性并權(quán)衡各屬性的風(fēng)險(xiǎn)和效益，量化風(fēng)險(xiǎn)-效益比從而進(jìn)行決策。

1.2 研發(fā)成本攀升使制藥行業(yè)需進(jìn)行早期研發(fā)決策

過(guò)去25年里，盡管藥品的研發(fā)過(guò)程并沒有發(fā)生什么變化，但制藥行業(yè)卻面臨著藥品研發(fā)成本增加、藥品上市時(shí)間較長(zhǎng)、研發(fā)消耗較大和后期研發(fā)產(chǎn)品失敗數(shù)量仍較高的挑戰(zhàn)[6]。因此，制藥行業(yè)必須從根本上思考藥品研發(fā)過(guò)程中應(yīng)如何降低研發(fā)成本、減少消耗時(shí)間、縮短上市時(shí)間，保持市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

目前，世界各國(guó)監(jiān)管部門也開始對(duì)藥品的研發(fā)進(jìn)行思考，如美國(guó)的新藥關(guān)鍵途徑（Critical path to new medicines）以及歐盟創(chuàng)新醫(yī)藥研究先導(dǎo)計(jì)劃書（Innovative medicines initiative）中均提出了促進(jìn)藥物研發(fā)、提高藥品研發(fā)效率的方法，即通過(guò)進(jìn)行早期研發(fā)決策，來(lái)減少后期研發(fā)的消耗。日益復(fù)雜的藥品研發(fā)，需要更加新穎的戰(zhàn)略思考、更優(yōu)化的早期研發(fā)決策[7]。

2 CUI應(yīng)用于早期藥品研發(fā)決策中

CUI是一種多屬性效用理論的實(shí)際應(yīng)用。早期藥品研發(fā)決策中應(yīng)用CUI，可對(duì)藥品的各種不同屬性進(jìn)行量化分析，利用單一測(cè)量方法對(duì)產(chǎn)品的不同屬性進(jìn)行多尺度測(cè)量，對(duì)藥品的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行評(píng)估，來(lái)提高研發(fā)決策的質(zhì)量[2]。

2.1 應(yīng)用CUI于早期藥品研發(fā)決策中的理論基礎(chǔ)

隨著近些年新藥研發(fā)的復(fù)雜性逐漸增加，早期藥品研發(fā)決策需要考慮影響臨床效用評(píng)估的諸多因素，如圖1所示[8]。

多屬性效用（MAU）是分析解決群體決策的工具，可在有不確定因素的情況下，對(duì)效用進(jìn)行評(píng)估，尋找最佳決策[8]。MAU目前已應(yīng)用于許多行業(yè)，包括天然氣的開發(fā)、血庫(kù)運(yùn)營(yíng)（Blood bank operation）等[9]。

CUI作為MAU的特殊形式，是MAU在制藥行業(yè)的具體應(yīng)用。其可在早期藥品研發(fā)決策中，簡(jiǎn)化多元評(píng)價(jià)變量為單一評(píng)價(jià)變量，同時(shí)可考慮主觀和客觀的數(shù)據(jù)，通過(guò)提供一個(gè)框架來(lái)對(duì)假設(shè)進(jìn)行全面的分析。

2.2 在早期藥品研發(fā)決策中模擬及建立CUI模型

模擬和建模（Modeling and simulation，簡(jiǎn)稱M&S）是一種應(yīng)用數(shù)學(xué)/統(tǒng)計(jì)學(xué)的模型進(jìn)行模擬預(yù)測(cè)的方法，為量化決策分析的工具[6]。

傳統(tǒng)情況下，試驗(yàn)設(shè)計(jì)僅關(guān)注藥效，因此，傳統(tǒng)M&S的應(yīng)用也只關(guān)注藥物的療效。然而對(duì)于新藥的研發(fā)來(lái)說(shuō)，除了療效外，還需要考慮其臨床效用以及經(jīng)濟(jì)價(jià)值，包括目標(biāo)人群的范圍、劑型的選擇、第三方支付者的接受程度以及患者的意愿等[10]。故M&S應(yīng)包括臨床前數(shù)據(jù)、劑量-反應(yīng)關(guān)系、臨床數(shù)據(jù)（包括安全性、療效等）、已有信息（包括歷史數(shù)據(jù)、信息等）、市場(chǎng)以及經(jīng)濟(jì)預(yù)測(cè)。

研究者綜合這些需要考慮的因素，構(gòu)建CUI模型，該模型的建立優(yōu)化了藥品研發(fā)過(guò)程，可盡早終止對(duì)沒有前途的化合物的研究，減少后期研發(fā)的消耗，縮短研發(fā)時(shí)間，以便盡早地提交審批，增加藥品上市的幾率。模型具體如圖2所示。

圖2 CUI模型[6]Fig 2 CUI model[6]

2.3 根據(jù)CUI模型計(jì)算研發(fā)藥品的臨床效用

基于CUI模型，計(jì)算CUI的步驟[11]依次為：（1）決定影響治療效用的關(guān)鍵屬性并分配每個(gè)屬性權(quán)重；（2）定義每個(gè)屬性的反應(yīng)水平；（3）計(jì)算每個(gè)屬性反應(yīng)水平的概率；（4）計(jì)算CUI。

建立劑量-反應(yīng)模型，用其模擬出患者對(duì)每個(gè)屬性所產(chǎn)生反應(yīng)水平的可能分布情況，反應(yīng)水平可以分為較好、相等、較差，分布情況可以量化為反應(yīng)水平的發(fā)生概率，并根據(jù)藥品各屬性的重要程度分配權(quán)重。

CUI[12，13]代表總效用，為每個(gè)屬性效用的代數(shù)和[14]，其數(shù)學(xué)表達(dá)式為：

其中，i表示藥品的屬性，wi表示i屬性的總體權(quán)重，ui為屬性的效用函數(shù)。

2.4 CUI在早期藥品研發(fā)決策中的應(yīng)用實(shí)例[11]

2006年時(shí)，賽諾菲-安萬(wàn)特公司對(duì)一種新的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）——HMR-3339進(jìn)行研發(fā)，HMR-3339存在引起子宮內(nèi)膜增生而導(dǎo)致癌變的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)上的風(fēng)險(xiǎn)。由于當(dāng)時(shí)市場(chǎng)上已有Evista（通用名：Raloxifene，雷洛昔芬），安萬(wàn)特公司通過(guò)建立CUI模型，來(lái)研究HMR-3339是否存在一個(gè)可以接受的劑量來(lái)與Raloxifene競(jìng)爭(zhēng)。

療效的劑量-反應(yīng)模型以及副作用根據(jù)HMR-3339與Raloxifene的早期臨床試驗(yàn)信息進(jìn)行模擬。根據(jù)上文所述效用計(jì)算的過(guò)程，研發(fā)團(tuán)隊(duì)先識(shí)別出產(chǎn)品的10個(gè)重要屬性，應(yīng)用偏比度（Preference ratio）對(duì)每個(gè)屬性的可能水平以及臨床價(jià)值進(jìn)行定義，其中一些屬性情況如表1所示。

表1 HMR-3339部分屬性的反應(yīng)水平及偏比度Tab 1 Response level and their clinical value for some attributes of HMR-3339

然后，對(duì)識(shí)別出的屬性進(jìn)行排序以區(qū)分主次，計(jì)算出各屬性的權(quán)重，具體如表2所示（注：擺幅權(quán)重（Swing weight）：如果其他的任何屬性都在其最低的狀態(tài)，該屬性在其最好狀態(tài)所能達(dá)到的效益（決策者假定其取值范圍在0～100之間，對(duì)各屬性進(jìn)行分配）；相對(duì)權(quán)重（Relative weight）：藥品單一屬性的擺幅權(quán)重/藥品各屬性擺幅權(quán)重之和）。

研發(fā)團(tuán)隊(duì)根據(jù)計(jì)算出的每個(gè)屬性的可能反應(yīng)水平，計(jì)算出每個(gè)屬性的效用得分，根據(jù)屬性權(quán)重計(jì)算出CUI值。臨床常規(guī)劑量下Raloxifene的CUI值為50，然而計(jì)算出不同劑量時(shí)HMR-3339的CUI值都小于50，如圖3所示。

研發(fā)團(tuán)隊(duì)據(jù)此中止了對(duì)HMR-3339的研發(fā)，節(jié)省了5～10億美元的研發(fā)成本，而這些成本可用于研發(fā)成功幾率更大的產(chǎn)品[11]。

3 優(yōu)化早期藥品研發(fā)決策——CUI的價(jià)值體現(xiàn)

3.1 對(duì)早期決策進(jìn)行分析

決策分析在市場(chǎng)和監(jiān)管者的眼中都是改進(jìn)藥品研發(fā)過(guò)程的核心。CUI可對(duì)早期藥品研發(fā)決策進(jìn)行分析，分析其他決策分析方法容易忽略的因素，如研發(fā)成功的概率、研發(fā)的成本以及市場(chǎng)因素等。許多研發(fā)團(tuán)隊(duì)可以通過(guò)使用CUI來(lái)幫助其盡早識(shí)別藥品研發(fā)的價(jià)值，評(píng)估屬性的不確定性。CUI對(duì)決策的分析是讓研發(fā)團(tuán)隊(duì)認(rèn)識(shí)到研發(fā)對(duì)象的不足，而不是改進(jìn)研發(fā)對(duì)象的不足；同時(shí)，CUI不能改變現(xiàn)存的不確定性因素，但是其可以明確不確定性[15]。

表2 HMR-3339 10個(gè)重要屬性排序及其權(quán)重Tab 2 Order of 10 important attributes of HMR-3339 and their weights

圖3 HMR-3339不同劑量時(shí)的CUI值[6]Fig 3 CUI for different doses of HMR-3339[6]

3.2 量化藥品研發(fā)決策中的風(fēng)險(xiǎn)-效益比

研發(fā)團(tuán)隊(duì)在決策中要考慮藥品對(duì)疾病的療效、對(duì)患者的安全性以及藥品的服用方式等方面的風(fēng)險(xiǎn)-效益比。CUI為一個(gè)透明的量化工具，其通過(guò)對(duì)藥品的多重屬性進(jìn)行評(píng)估，快速識(shí)別藥品研發(fā)決策中所面對(duì)的風(fēng)險(xiǎn)和效益，量化藥品的風(fēng)險(xiǎn)-效益比，盡早終止研發(fā)中不可接受的風(fēng)險(xiǎn)和效益組合，繼續(xù)那些可接受的風(fēng)險(xiǎn)和效益組合，減少后期研發(fā)的不必要消耗。

3.3 在決策中對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行定位

研發(fā)團(tuán)隊(duì)在決策中應(yīng)用CUI，識(shí)別那些對(duì)患者至關(guān)重要的藥品屬性，關(guān)注于所研發(fā)藥品治療的最優(yōu)價(jià)值，幫助其進(jìn)行市場(chǎng)定位，降低研發(fā)成本[16]。

4 結(jié)語(yǔ)

總之，CUI作為多目標(biāo)決策的一種手段，應(yīng)用于藥品早期臨床研發(fā)決策中，可以使研發(fā)成本最小化，并使研發(fā)集中關(guān)注于產(chǎn)品屬性的最優(yōu)化。作為一種實(shí)用性的量化評(píng)估工具，通過(guò)建立CUI模型，比較現(xiàn)存競(jìng)爭(zhēng)藥品與處于研發(fā)中的藥品，迅速?gòu)氖袌?chǎng)上淘汰處于研發(fā)中沒有差別化的藥品，對(duì)那些可以繼續(xù)進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥品進(jìn)行市場(chǎng)定位，可以減少后期的投入，使得決策的制定更加清晰透明。

[1]Carrothers TJ.The clinical utility index，a method for balancing efficacy and safety in drug development deci-sion making[EB/OL].http：//www.pharsight.com/literature_download/Clinical%20Utility%20Index.pdf.2010-09-23.2011-02-10.

[2]Khan AA，Perlstein I，Krishna R.The use of clinical utility assessments in early clinical development[J].AAPS J，2009，11（1）：33.

[3]寧宣熙，劉思峰.管理預(yù)測(cè)與決策方法[M].第2版.北京：科學(xué)出版社，2009：238-239.

[4]Poland B，Wada R.Combining drug-disease and economic modeling to inform drug development decisions[J].Drug Discov Today，2001，22（6）：1 166.

[5]Poland B，Hodge FL，Khan A.The clinical utility index as a practical multi-attribute approach to drug development decisions[J].Clinical Pharmacology&Therapeutics，2009，6（1）：86.

[6]Martin Roessner.Modeling and simulation：tool for optimized drug development[EB/OL].http：//www.docstoc.com/docs/45379658/Modeling-and-Simulation-Tool-for-Optimized-Drug-Development#.2010-06-28.2011-02-10.

[7]Krishna R.Introduction to Dose Optimization in Dose Optimization in Drug Development[M].UK，Oxford：Taylor and Francis，2006：4.

[8]Keeney RL，Raiffa H.Decisions with Multiple Objectives：Preferences and Value Tradeoffs[M].New York：Cambridge University Press，1993：288.

[9]Clemen RT.Making Hard Decision：An Introduction to Decision Analysis[M].CA，Pacific Grove：Duxbury Press，1996：302.

[10]Pharsight.Clinical utility index（CUI）analysis[EB/OL].http：//www.pharsight.com/services/scs_sub_cui.php.2011-03-20.2011-04-10.

[11]Dykstra K.Clinical trial simulation：from the ridiculous to the sublime[R].ACCP，2003.

[12]Dykstra K，Hodge L，Carrothers TJ，et al.Linking modeling&simulation，decision analysis，and the technology of drug formulation[R].American Conference on Pharmacometrics，Tucson，AZ，2008.

[13]Ouellet D ，Werth J，Parekh N，et al.The use of a clinical utility index to compare insomnia compounds：a quantitative basis for benefit-risk assessment[J].Clinical Pharmacologic Ther，2009，85（3）：277.

[14]Von Winterfeldt D，Edwards W.Decision Analysis and Behavioral Research[M].Cambridge：Cambridge University Press，1986：169.

[15]Garrison LP，Jr Towse A，Bresnahan BW.Assessing a structured，quantitative health outcomes approach to drug risk-benefit analysis[J].Health Aff，2007，26（3）：684.

[16]Korsan B，Dykstra K，Pullman W.Transparent tradeoffs：a clinical utility index（CUI）openly evaluates a product’s attributes and chance of success[EB/OL].http：//www.pharsight.com/library/PE5-58-05e.pdf.2005-03-01.2011-02-10.