杜雨華 蘇汝釗 周惠賢 譚守勇

結(jié)核病是一種嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病，耐多藥肺結(jié)核（MDR－TB）是造成目前全球結(jié)核病疫情回升的最主要原因之一，也是全球結(jié)核病控制的難題［1］。MDR－TB的治療非常困難，這類患者治療費用高，治療失敗率高，且如果治療失敗將可能成為不可治愈患者，造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題和社會問題。目前我國DOTS策略并沒有將MDR－TB防治納入其中，MDR－TB治療方案和管理方法均有待探討解決。本研究對2004年1月至2007年12月我院收治的116例MDR－TB患者的治療效果及可能影響MDR－TB化療效果的因素進行回顧性分析，為制定結(jié)核病控制策略提供參考。

資料和方法

一、研究對象

（一）患者選擇

2003年1月至2007年12月在廣州市胸科醫(yī)院和廣州市結(jié)核病防治所就診的 MDR－TB患者141例，均經(jīng)廣州市胸科醫(yī)院和廣州市結(jié)核病防治所登記治療轉(zhuǎn)歸。所有患者均經(jīng)菌型鑒定為Mtb（按照中國防癆協(xié)會《結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗規(guī)程》［2］鑒定），并經(jīng)藥物敏感性測定（按照文獻［3］中的比例法進行）為耐多藥Mtb。

（二）相關(guān)概念

1.耐多藥肺結(jié)核患者：指至少耐INH和RFP 2種或2種以上藥物的結(jié)核病患者。

2.治愈：符合下列條件之一者：（1）患者完成了療程，在療程的后12個月，至少5次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30d。（2）患者完成了療程，在療程的后12個月，僅有1次痰培養(yǎng)陽性，而這次陽性痰培養(yǎng)結(jié)果之后最少連續(xù)3次培養(yǎng)陰性，其間隔至少30d；且不伴有臨床癥狀加重，胸部X線顯示病灶吸收。

3.失?。悍舷铝袟l件之一者：（1）治療的最后12個月5次痰培養(yǎng)中有2次或2次以上陽性；（2）治療最后的3次培養(yǎng)中有任何一次是陽性；（3）臨床決定提前中止治療者（如因嚴(yán)重不良反應(yīng)等）。

4.死亡：在治療過程中患者由于各種原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

5.丟失：由于任何原因?qū)е碌闹委熤袛噙B續(xù)2個月或以上。

6.遷出：患者轉(zhuǎn)診到其他結(jié)核病防治（簡稱“結(jié)防”）機構(gòu)。

以上相關(guān)概念和指標(biāo)均參照文獻［4］所述。

二、管理方法和治療方案

MDR－TB治療管理：在治療全過程中采用結(jié)核病?？漆t(yī)生治療宣教，患者每周門診取藥，社區(qū)醫(yī)生家庭訪視、數(shù)藥核實、誤期追回，家屬家庭督導(dǎo)來保證患者規(guī)則治療的全程管理方法為主，部分患者治療早期住院治療。治療方案：全部采用個體化治療方案，由經(jīng)治醫(yī)生根據(jù)患者既往抗結(jié)核用藥史、痰Mtb一、二線藥敏試驗結(jié)果和患者個體情況制定。

三、調(diào)查內(nèi)容和方法

在中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院統(tǒng)計學(xué)專家及省結(jié)核病預(yù)防控制中心專家共同指導(dǎo)下設(shè)計專題結(jié)構(gòu)式調(diào)查表，利用問卷調(diào)查和肺結(jié)核患者病歷、登記管理卡收集結(jié)核病患者相關(guān)資料，調(diào)查內(nèi)容主要包括：患者一般情況、結(jié)核病治療史、影響治療相關(guān)因素等。

調(diào)查方法：資料收集者為經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的課題組調(diào)查員，由調(diào)查組成員采用電話或郵信方式預(yù)約患者返回醫(yī)院復(fù)診或上門家訪，進行面對面的問卷調(diào)查。

四、統(tǒng)計分析方法

以Epidata軟件建立數(shù)據(jù)庫錄入所有數(shù)據(jù)。用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件包進行單因素卡方檢驗，多因素logistic回歸分析。多因素logistic回歸模型擬和是否治療失敗與可能的影響因素之間的數(shù)量關(guān)系，采用逐步法選擇有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素并評價其效果。變量保留和剔除的標(biāo)準(zhǔn)均為α＝0.05。如果影響因素是分類變量，則先將其轉(zhuǎn)換為啞變量后再參與模型擬合。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

2003年1月至2007年12月5年間在廣州市胸科醫(yī)院及廣州市結(jié)核病防治所患者1575例，其中MDR－TB患者141例，耐多藥率9.0%。141例MDR－TB患者中接受二線抗結(jié)核藥物個體化治療的116例［其中，廣泛耐藥結(jié)核?。╔DR）9例；MDR 107例（僅耐INH＋RFP者20例，耐INH與RFP＋1種一、二線抗結(jié)核藥者36例，耐INH與RFP＋2種及以上一、二線抗結(jié)核藥物者51例）］，拒絕自費二線抗結(jié)核藥物治療13例，確診MDR－TB后患者要求回家鄉(xiāng)治療或因去外地工作到外地治療的共5例，因肝、腎功能異常無法接受二線抗結(jié)核藥物或因二線抗結(jié)核治療1個月即因肝、腎功能損害而拒絕二線抗結(jié)核藥物治療的共4例，確診MDR－TB后患者拒絕再聯(lián)系的2例，確診MDR－TB后患者未接受二線抗結(jié)核治療已死亡的1例。接受二線抗結(jié)核藥物個體化治療的116例 MDR－TB患者中，男性75例，占64.7%；女性41例，占35.3%。年齡在20～84歲之間，平均年齡（44.26±17.57）歲。116例MDR－TB患者治療轉(zhuǎn)歸情況：治愈64例，治愈率55.2%；失敗29例，失敗率25.0%；因結(jié)核病死亡8例，因其他疾病死亡5例，死亡率11.2%；丟失7例，丟失率6.0%；遷出3例，遷出率2.6%。

二、MDR－TB患者治療失敗和死亡單因素分析

以治療結(jié)局為應(yīng)變量（0＝治愈，1＝失敗或結(jié)核病死亡），以性別、年齡、婚姻狀況、戶籍、X線病變范圍、空洞、耐藥情況、接受抗結(jié)核治療次數(shù)、化療方案是否合理、是否合并其他疾病、是否規(guī)則治療、是否加用免疫增強劑、是否有外科手術(shù)或纖維支氣管鏡介入治療為自變量進行單因素logistic回歸分析，其中是否規(guī)則治療、化療方案是否合理、肺部空洞性病灶等因素與 MDR－TB治療失敗和死亡有關(guān)（表1）。

三、MDR－TB治療失敗和死亡多因素logistic回歸分析結(jié)果

根據(jù)單因素logistic回歸分析結(jié)果。篩選出差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進行多因素非條件logistic回歸分析，了解肺結(jié)核治療失敗和死亡的聯(lián)系情況。將單因素分析中OR值有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進行多因素條件logistic回歸模型擬合，最終差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素有“是否規(guī)則治療、化療方案是否合理、肺部是否有空洞性病灶”，是肺結(jié)核治療失敗和死亡的主要危險因素（表2）。

表1 116例MDR－TB患者治療失敗和死亡的單因素logistic回歸分析結(jié)果

表2 廣州市MDR-TB治療失敗和病死的多因素logistic回歸分析結(jié)果

討 論

我國是結(jié)核病和耐藥結(jié)核病流行較嚴(yán)重的國家，耐藥結(jié)核病發(fā)生率和治療效果與國家結(jié)核病控制規(guī)劃實施效果成負(fù)相關(guān)，耐多藥情況已成為我國結(jié)核病控制效果起主要限制性作用的因素［1］。廣州市目前對MDR－TB患者主要采用結(jié)合藥物敏感試驗結(jié)果和既往用藥史制定的二線抗結(jié)核方案治療，療程為18～24個月。近幾年國內(nèi)外采用二線抗結(jié)核藥物組成的治療方案，治療MDR－TB患者的治愈率差異很大［6-8］，Senaratne［6］報道治愈率為29%，高微微等［7］報道為42.3%，李月龍等［8］報道為86.5%，而本研究中116例MDR－TB患者的治愈率為55.2%。杜建等［9］通過文獻檢索統(tǒng)計 MDR－TB患者平均治療成功率為61.2%?？梢奙DR－TB治愈率受許多因素的影響。

本研究結(jié)果表明，是否規(guī)則治療是影響MDRTB患者治愈率的關(guān)鍵因素之一，有研究進一步分析顯示治療管理不善、藥物不良反應(yīng)和經(jīng)濟困難也是造成不規(guī)則治療的主要原因。由于二線抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)多，約19%患者可因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致治療不規(guī)則或治療方案調(diào)整［10］。目前針對 MDRTB患者也建議采用全程督導(dǎo)管理［4］。但由于目前結(jié)防機構(gòu)尚未將MDR－TB管理治療效果納入結(jié)核病控制項目考核指標(biāo)，還沒有形成有效的管理機制，再加上由于各種原因?qū)е碌幕颊咧委熞缽男圆?、治療周期長等原因，造成能接受全程督導(dǎo)的患者不多，再加上由于工作的因素，某些患者會因工作無法按時就診，這些都會造成治療期間的不規(guī)則治療，影響治療效果。

本研究顯示：化療方案不合理亦是MDR－TB患者治療失敗和死亡的主要因素之一，以文獻［5］所述規(guī)定為標(biāo)準(zhǔn)進行比較，化療方案不合理主要表現(xiàn)為藥物聯(lián)合不合理、藥物治療劑量不足、治療療程不足。這與不同醫(yī)務(wù)人員對個體化治療方案和藥物不良反應(yīng)認(rèn)識參差不齊有很大關(guān)聯(lián)，反映出醫(yī)務(wù)人員這方面知識的薄弱。應(yīng)加強醫(yī)生對MDR－TB治療方案的培訓(xùn)，加強業(yè)務(wù)管理，規(guī)范MDR－TB患者個體化治療，從而提高MDR－TB患者治愈率。

本研究多因素分析結(jié)果還表明，患者肺部病灶內(nèi)空洞情況亦是影響治愈率的一種主要因素。肺部病灶存在空洞，且病灶部位生理結(jié)構(gòu)紊亂，使得局部有效血供差，在這種情況下 Mtb供氧條件比較好［11］，使得治療效果不顯著。

與既往報告的涂陽肺結(jié)核治療失敗的影響因素有所不同［12］，本研究未發(fā)現(xiàn)年齡、合并癥對 MDRTB患者治愈率的影響。有研究表明僅耐INH、RFP的患者與耐HR＋2種及以上耐藥的患者治療效果相差很大［13］，但本研究亦未發(fā)現(xiàn)MDR和XDR（除耐INH＋RFP之外，同時還對氟喹諾酮類和1種或幾種注射用抗結(jié)核藥耐藥，如阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素等）對治愈率的影響，可能與本研究納入的患者中XDR患者較少有關(guān)，僅9例；而107例MDR中僅耐INH＋RFP者20例，耐INH與RFP＋1種一、二線抗結(jié)核藥物者36例，耐INH與RFP＋2種及以上一、二線抗結(jié)核藥物者51例，這些患者許多既往治療時間長，雖不是同時對氟喹諾酮類和1種或幾種注射用抗結(jié)核藥耐藥，但也存在耐鏈霉素、乙胺丁醇、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸等的耐藥現(xiàn)象［7］。

由于本研究MDR－TB患者HIV篩檢僅13例是陰性（本組患者只有13例患者做了HIV篩檢而且全都是陰性），故合并癥調(diào)查中未含HIV。

綜上所述，在目前治療管理條件下是否規(guī)則治療、化療方案是否合理、肺部病灶空洞情況是MDRTB患者治療失敗和死亡的主要危險因素。建議將MDR－TB防治工作納入我國DOTS策略中，強化結(jié)防機構(gòu)對MDR－TB患者治療督導(dǎo)管理，制定合理的治療方案，同時加強醫(yī)生對MDR－TB治療方案的培訓(xùn)，規(guī)范MDR－TB患者個體化治療，加強對肺部有空洞的MDR－TB患者的會診等一系列的措施，完善MDR－TB患者的治療管理，提高治愈率。

［1］端木宏謹(jǐn).加強對耐藥結(jié)核病的研究.中華結(jié)核和呼吸雜志，2000，23（2）：69－70.

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［3］World Health Organization.Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis［M／OL］.Geneva：WHO，1994.http：／／whqlibdoc.who.int／hq／1994／WHO＿TB＿94.178＿eng.pdf.

［4］中國全球基金結(jié)核病項目辦公室.第五輪中國全球基金結(jié)核病項目（一期）耐多藥肺結(jié)核病防治實施方案（修訂版）.北京：中國全球基金結(jié)核病項目辦公室，2007：31.

［5］中國防癆協(xié)會.耐多藥結(jié)核病化學(xué)治療的意見（試行）.中國防癆雜志，2003，25（1）：4－9.

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［7］高微微，趙雁林，劉宇紅，等.104例不同程度耐多藥肺結(jié)核的臨床分析.中國防癆雜志，2008，30（2）：114－117.

［8］李月龍，矯慶輝，王迓文，等.左氧氟沙星聯(lián)合奈替米星治療耐多藥肺結(jié)核臨床療效觀察.中國防癆雜志，2004，26（6）：351－353.

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［12］杜雨華，盧次勇，陳其琛.廣州市涂陽肺結(jié)核患者治療失敗及病死的影響因素分析.中國防癆雜志，2007，29（3）：226－229.

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