張忠勝，姜美萍，王學(xué)玲

(1.煙臺市毓璜頂醫(yī)院，山東 煙臺 264000;2.煙臺市煙臺山醫(yī)院，山東 煙臺 264001)

碘普羅胺，商品名優(yōu)維顯，是一種非離子型造影劑，毒性明顯低于傳統(tǒng)的離子型造影劑，廣泛應(yīng)用于臨床。但近年來，對其不良反應(yīng)的報道較多。上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報道2007年統(tǒng)計分析10081例使用非離子造影劑患者，不良反應(yīng)的發(fā)生率為0.33% ～0.67%［1］，非離子造影劑不是絕對安全的，少數(shù)患者亦存在不同程度的不良反應(yīng)。煙臺市毓璜頂醫(yī)院自2006年7月～2009年9月使用碘普羅胺行64排CTA檢查共3240例，共發(fā)生過敏反應(yīng)15例，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.46%。其中發(fā)生輕度過敏反應(yīng)12例，中、重度過敏反應(yīng)3例，現(xiàn)對典型病例進行分析并進行文獻復(fù)習(xí)。

1 典型病例介紹

病例1，女性，60歲，因“一過性頭暈發(fā)作5 d”入院。既往冠心病、心肌缺血病史6年，高血脂病史5年，否認食物藥物過敏史。考慮為腦供血不足入院。行頭頸動脈CTA檢查前未行碘過敏試驗，注射造影劑總量為60 mL。患者順利完成檢查，檢查期間自覺全身發(fā)熱。檢查完畢后出現(xiàn)面部發(fā)紅、發(fā)熱，數(shù)分鐘后視物模糊，顏面部及頸部明顯腫脹，致睜眼、張口受限，同時出現(xiàn)心慌、憋氣等癥狀，心率增快。立即給予抗過敏治療，約1 h后癥狀始有所緩解，但面頸部仍明顯腫脹。經(jīng)治療3 d后面頸部腫脹情況逐漸消退。未遺留明顯后遺癥。

病例2，女性，73歲，因“突發(fā)左側(cè)肢體無力3 d”入院。既往高血壓病史20余年，糖尿病病史15年，青霉素過敏史。診斷為急性腦梗死入院。行頭頸動脈CTA檢查前碘普羅胺皮試陰性，給藥約5 mL后患者立即出現(xiàn)胸悶、憋氣等癥狀，立即停止檢查，測血壓80/60 mmHg，繼而出現(xiàn)意識喪失、呼吸心跳停止。考慮為急性過敏性休克，立即進行心肺復(fù)蘇，急行氣管插管，發(fā)現(xiàn)喉頭水腫，給予地塞米松、鹽酸苯海拉明、葡萄糖酸鈣注射液等藥物靜脈注射，并給予吸氧、補液治療，經(jīng)積極搶救患者生命體征逐漸平穩(wěn)，并逐漸恢復(fù)意識。最終未因此遺留任何后遺癥。

病例3，男性，51歲，因“胸悶、憋氣3 d”就診于我院門診。既往高血壓病史10余年，否認食物藥物過敏史，診斷為冠心病、心肌缺血。行冠狀動脈CTA檢查前心率為68次/分，未行碘過敏試驗，給藥總量為60 mL?；颊唔樌瓿蓹z查，數(shù)分鐘后出現(xiàn)呼吸困難，大汗淋漓，面色蒼白，緊急行氣管插管，見喉頭水腫，給予地塞米松、鹽酸苯海拉明等抗過敏治療，約6 h后癥狀逐漸緩解。未遺留明顯后遺癥。

其他12例患者為輕度過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為不同程度的皮疹、發(fā)熱、咳嗽、惡心嘔吐、頭暈、頭痛、胸悶憋氣等。根據(jù)藥物不良反應(yīng)程度的分級標準［2］，上述病例1患者為中度不良反應(yīng)，病例2、3患者均屬重度不良反應(yīng)。

2 文獻報道與分析討論

2.1 發(fā)生率 目前國內(nèi)常用的含碘原子非離子型造影劑有碘普羅胺、碘海醇等，文獻報告非離子造影劑藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為0.4% ～22.8%。按藥物不良反應(yīng)的輕、中、重、死亡四級區(qū)分，其發(fā)生率分別為3%、1.0% ～1.6%、0.01% ～0.06%、0.0025% ～0.0074%。

Kopp AF［3］等的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)74717例使用非離子造影劑(碘普羅胺)的病人中藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率是1.5%。其中有14例嚴重不良反應(yīng)(0.02%)，但無致死病例。

Wang CL等［4］回顧性研究靜脈注射非離子造影劑發(fā)生過敏反應(yīng)的患者545例(發(fā)生率0.6%)。其中輕度418例(77%)，中度116例(21%)，重度11例(2%)。

Katayama等［5］在日本對337647例患者進行了多中心研究，非離子造影劑不良反應(yīng)的發(fā)生率為3.13%，重度反應(yīng)的發(fā)生率為0.04%。

國內(nèi)的李鳳蘭［6］觀察3258例使用造影劑行CT增強檢查的患者，其中106例患者使用碘普羅胺(優(yōu)維顯)。出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)2例(輕度1例;重度1例)，發(fā)生率為1.89%。

2.2 可能的發(fā)病機制 有關(guān)對比劑過敏反應(yīng)至今沒有任何一個學(xué)說能完全解釋其發(fā)生機制，但普遍認為與抗原抗體反應(yīng)、凝血系統(tǒng)、藥物本身的高滲性、化學(xué)毒性及化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。碘普羅胺為單體非離子型造影劑，過敏反應(yīng)的發(fā)生機制一方面表現(xiàn)為特異質(zhì)反應(yīng)或變態(tài)樣反應(yīng)，另一方面與造影劑的理化特性有關(guān)，包括滲透壓、水溶性、電荷、黏稠度、化學(xué)毒性等。

有研究認為與特異質(zhì)反應(yīng)或變態(tài)樣反應(yīng)有關(guān)的過敏反應(yīng)占2.63%［7］。與劑量無明顯關(guān)系，過敏反應(yīng)可發(fā)生于首次暴露于該制劑之時，而無先期接觸的致敏過程。其機制可能是通過IgE介導(dǎo)的免疫途徑發(fā)生的Ⅰ型即速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，但大多數(shù)不屬于免疫反應(yīng)，認為由于快速團注造影劑，刺激機體肥大細胞釋放組胺，導(dǎo)致血細胞、內(nèi)皮細胞形態(tài)和功能改變，以致組胺、5－羥色胺、緩激肽、血小板激活因子等介質(zhì)的釋放，從而導(dǎo)致藥物副反應(yīng)的出現(xiàn)。

與造影劑的理化特性有關(guān)的過敏反應(yīng)占97.37%［7］，且與劑量有關(guān)。該類過敏反應(yīng)與造影劑的滲透壓、水溶性、電荷和黏稠度等有密切關(guān)系。另外其化學(xué)毒性作用于延髓呼吸中樞可引起惡心嘔吐，血壓改變，呼吸心搏驟停等嚴重反應(yīng)。

另外，碘造影劑過敏反應(yīng)常與藥物的純度有關(guān)，不同廠家(包括不同國家)的產(chǎn)品，過敏反應(yīng)的發(fā)生率差異很大。

2.3 臨床特點 既往報道的碘普羅胺過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)可概括為:皮疹等過敏反應(yīng)［8，9］、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)［10］，喉頭水腫［11］，過敏性休克［10，12，13］，精神異常癥狀［14］，急性肺水腫［15］，意識喪失、抽搐，過敏死亡等。另外，有報道患者出現(xiàn)急性腎衰竭［16］，卡他癥狀［12］，造影劑腮腺潴留［17］等。

有研究發(fā)現(xiàn)，碘普羅胺作為單體低滲造影劑與雙體低滲造影劑相比，其急性藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于遲發(fā)型藥物不良反應(yīng)［18］。

2.4 危險因素 研究認為，碘造影劑的不良反應(yīng)尤其是重度不良反應(yīng)涉及許多因素。目前認為其高危因素主要包括嬰幼兒及高齡、肝腎功能損害、心臟疾病、糖尿病、過敏體質(zhì)等。文獻報道［19］高危人群碘造影劑不良反應(yīng)發(fā)生率高出普通人群5～10倍，甚至更高。黃祥等［20］報道了4例使用碘普羅胺后出現(xiàn)過敏性休克的病例，其中3例存在高危因素，1例系高齡，且多種疾病并存，屬多重高危因素個體［21］。Kopp AF［3］等發(fā)現(xiàn)在婦女和年齡介于18～30歲的人群中造影劑過敏反應(yīng)的發(fā)生率較高，這種在年輕人中出現(xiàn)較高發(fā)生率的現(xiàn)象可能是由于在免疫過程中年輕人的免疫活性較高［22］。另外，有確定危險因素的患者，如既往存在造影劑過敏史或過敏體質(zhì)(發(fā)生率分別為7.4%和4.1%)，發(fā)生率明顯高于無確定危險因素的患者(1.2%)［3］。

因此，對于具有高危因素的患者需盡量減少造影劑的用量，不要任意加快注射速度，同時還應(yīng)備有急救藥物和設(shè)備，一旦發(fā)生不良反應(yīng)立刻停止注射造影劑，采取對癥治療等搶救措施。

2.5 過敏試驗的臨床意義 碘過敏試驗因存有假陽性和假陰性，其臨床預(yù)測價值一直存在爭議。國內(nèi)有學(xué)者［23］觀察結(jié)果表明，包含非離子型在內(nèi)的碘造影劑在給藥前做碘過敏試驗對提高臨床用藥安全性有一定的預(yù)測價值。但劉翠華［24］對2032例患者的對比觀察結(jié)果提示，碘普羅胺過敏試驗對其不良反應(yīng)無明顯預(yù)測價值。劉建華等［25］亦報道過患者使用碘普羅胺1 mL靜脈推注行過敏試驗后出現(xiàn)惡心，短暫意識喪失，抽搐。

《中國藥典》2010年版臨床用藥須知提到“用造影劑前可以做過敏試驗，應(yīng)該注意造影劑敏感試驗結(jié)果只具有參考價值。陽性結(jié)果并不預(yù)示一定發(fā)生過敏反應(yīng)，也不能預(yù)示發(fā)生反應(yīng)的嚴重程度。陰性結(jié)果也存在嚴重不良反應(yīng)的可能性。過敏試驗本身也可導(dǎo)致嚴重過敏反應(yīng)”。且國外主要放射學(xué)會和大多數(shù)醫(yī)院均不主張做此種試驗［26］。

2.6 預(yù)防性用藥 楊麗華［27］認為地塞米松具有免疫抑制、抗過敏、增強應(yīng)激能力的藥理作用，可使血中膽堿酯酶抑制物升高，減慢接觸激活因素形成的速度。苯海拉明亦有類似作用?？深A(yù)防性使用地塞米松5～10 mg靜脈注射或聯(lián)合應(yīng)用潑尼松、苯海拉明。

劉群等［28］收集了6937例患者資料，經(jīng)對比分析發(fā)現(xiàn)采取預(yù)防干預(yù)能減少碘造影劑不良反應(yīng)的發(fā)生，促進臨床安全用藥。研究認為在使用碘造影劑前20 min預(yù)防性給予地塞米松5 mg，可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。但Kopp AF［3］等研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性用藥不會降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。

由此可見，對預(yù)防性用藥的效果還有待于進一步的探討，以獲得更可靠的資料，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

2.7 搶救措施 對每位用藥的患者，醫(yī)護人員均應(yīng)密切觀察患者的細微癥狀和體征。一旦發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止注射造影劑，平臥吸氧、保暖，保持靜脈通道，保持呼吸道通暢，防止喉頭水腫。同時積極根據(jù)不良反應(yīng)的程度，進行抗過敏、抗休克等搶救。

Wang CL等［4］發(fā)現(xiàn)545例非離子造影劑過敏患者中221例(41%)接受了治療，所用藥物包括:苯海拉明145例、皮質(zhì)激素17例、沙丁胺醇噴霧劑16例、腎上腺素15例、其它28例。

2.8 預(yù)后 非離子碘造影劑所致過敏反應(yīng)經(jīng)治療預(yù)后良好。文獻報道［4］121例患者中經(jīng)治療99%的患者無明顯后遺癥，3例患者由于治療措施不當出現(xiàn)短期的后遺癥，長期的嚴重后遺癥罕見。Lapi F等［18］前瞻性的研究中意大利兩個醫(yī)療機構(gòu)使用造影劑接受放射診斷的1514例患者，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為11.8%(178例)，罕見危及生命的藥物不良反應(yīng)。但國內(nèi)有死亡病歷的報道［21］，黃祥等［20］報道患者經(jīng)治療后生命體征平穩(wěn)，但留有癡呆后遺癥。

總之，雖然人們已普遍接受非離子型造影劑比離子型造影劑更為安全的觀點［29］，但并不能杜絕變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。因此，在使用該類造影劑前首先認真詢問過敏史，了解全身情況，做好解釋工作，消除患者緊張情緒。其次做好搶救的準備，對高危患者在用藥前可使用地塞米松，密切觀察患者，檢查或手術(shù)結(jié)束后囑患者多飲水，促進造影劑的排泄。另外，血管造影還應(yīng)堅持造影劑使用不超過200 mL，造影時間不超過2 h的原則［30］，不要任意加快注射速度，以免增高副反應(yīng)的發(fā)生率。

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