王穎芳 杜紅衛(wèi)

浙江省金華市中心醫(yī)院腎病風(fēng)濕科 金華 321000

進行性假性類風(fēng)濕性發(fā)育不良1例報道并文獻復(fù)習(xí)

王穎芳 杜紅衛(wèi)

浙江省金華市中心醫(yī)院腎病風(fēng)濕科 金華 321000

進行性假性類風(fēng)濕性發(fā)育不良 Wnt誘導(dǎo)分泌蛋白3（WISP3） 骨軟骨發(fā)育不良

進行性假性類風(fēng)濕性發(fā)育不良（progressive pseudorheumatoid dysplasia，PPD）又稱晚發(fā)型脊柱骨骺發(fā)育不良伴進行性骨關(guān)節(jié)?。╯pondyloepiphyseal dysplasia tarda with progressive arthropathy，SEDTPA）或兒童進行性假類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)?。╝rthropathy progressive pseudorheumatoid of childhood，APPRC），是一種進展性的、可能致殘的遺傳關(guān)節(jié)病，屬于常染色體隱性遺傳，主要病變?yōu)槌掷m(xù)性軟骨丟失和骨破壞。其特征性表現(xiàn)有：扁平椎及椎體終板不規(guī)則，外周關(guān)節(jié)的骨膨大，繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎，廣泛骨質(zhì)疏松，無滑膜炎及其他炎性反應(yīng)，無骨質(zhì)侵蝕[1-4]。該病患病率估計為1/1，000，000，主要發(fā)生在地中海東岸、中東以及北非的馬格里布地區(qū)[5-6]，國內(nèi)極為罕見。本文報道我院收治的1例PPD患者，并進行相關(guān)文獻復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者男，13歲，4歲開始無明顯誘因下出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)腫大、疼痛，雙肘關(guān)節(jié)腫大，偶有疼痛，雙手近端指間關(guān)節(jié)腫大，無明顯疼痛，無發(fā)熱等全身癥狀。半年前患者出現(xiàn)左髖關(guān)節(jié)疼痛，跛行步態(tài)，近3個月癥狀加重，行走受限。多次查類風(fēng)濕因子（RF）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、抗核抗體（ANA）、HLA-B27等炎性指標及免疫相關(guān)抗體均為陰性，10年來間斷給予中草藥治療，并曾短期服用強的松片、非甾體抗炎藥（NSAIDs）治療，癥狀無改善?；颊呒韧鶡o重大疾病史?；颊吒改阜墙H結(jié)婚，家族中無類似患者。查體：血壓114/63mmHg，智力正常，蹣跚步態(tài)，消瘦，體質(zhì)量35kg，身高與同齡正常人相仿。頭顱面部無異常，脊柱輕度側(cè)彎，各棘突無壓痛，彎腰受限；雙手近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)硬性腫大，無壓痛，輕度屈曲畸形；雙腕、雙肘關(guān)節(jié)腫大，無壓痛，活動不受限；雙膝關(guān)節(jié)腫大，右側(cè)明顯，不能完全伸直，無壓痛，下蹲困難；雙髖關(guān)節(jié)屈伸、外旋、外展受限，左側(cè)明顯，有壓痛，雙側(cè)“4”字征陽性；心肺無異常。實驗室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、RF、CRP、ESR、ANA、HLA-B27、免疫球蛋白、補體、甲狀旁腺激素（PTH）、降鈣素（CT）等生化指標、炎性指標及免疫相關(guān)抗體、鈣磷代謝指標均正常。采用PCR及直接測序法對WISP3基因的5個外顯子測序均未發(fā)現(xiàn)突變和變異。X線表現(xiàn)：雙手近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、雙足趾間關(guān)節(jié)、跖趾關(guān)節(jié)干骺端膨大，關(guān)節(jié)間隙無明顯狹窄，骨質(zhì)疏松明顯，無骨質(zhì)侵蝕；雙膝關(guān)節(jié)干骺端膨大，關(guān)節(jié)間隙狹窄，無骨質(zhì)侵蝕；胸片示胸椎側(cè)彎，下段胸椎椎體變扁，椎體邊緣密度增高，椎間隙稍狹窄；骨盆片示雙側(cè)髖關(guān)節(jié)股骨頸變短，左側(cè)股骨頭膨大，左側(cè)髖內(nèi)翻，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)面稍毛糙，關(guān)節(jié)間隙略狹窄，骶髂關(guān)節(jié)間隙正常。雙髖關(guān)節(jié)MRI示左側(cè)股骨頭增大，骨骺較對側(cè)變薄，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)面稍毛糙，關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)信號異常，邊界不清，左側(cè)為甚。雙側(cè)髖關(guān)節(jié)間隙狹窄，周圍軟組織未見明顯異常。結(jié)合臨床特點、實驗室檢查及典型影像學(xué)表現(xiàn)，診斷進行性假性類風(fēng)濕性發(fā)育不良（PPD）。

2 討論

PPD是一種常染色體隱性遺傳病，屬于骨-軟骨發(fā)育不良癥中的一種，臨床罕見。1982年Wynee-Davies等首次報道PPD。1999年Hurvitz等[6]在13例PPD患者中發(fā)現(xiàn)了9種不同的WISP3基因突變，其中來自同一血緣家系中的患者WISP3基因突變是一致的，并首次應(yīng)用定位候選克隆方法確定WISP3基因為PPD的致病基因。在之后的研究中，更多不同的WISP3基因突變類型在PPD患者中被確認。迄今為止發(fā)現(xiàn)了16種以上的突變類型[7]，包括WISP3等位基因或雜合基因的缺失、替代、插入、錯義等[8-9]。PPD發(fā)病與該基因突變有關(guān)，這點目前已得到了公認。近期研究發(fā)現(xiàn)，WISP3基因第3外顯子上的G46X和C114Y突變與國內(nèi)的PPD患者密切相關(guān)[7]。

Wnt誘導(dǎo)分泌蛋白3（WISP3）基因又稱為結(jié)締組織生長因子CCN6基因，屬于CCN家族成員之一，1998年由Pennica等首先克隆，并將其定位于6q 22-6q 23。WISP 3基因編碼含354個氨基酸相對分子量約40 kb的分泌性蛋白，由信號肽和4個富含半胱氨酸殘基的結(jié)構(gòu)域構(gòu)成[10]。目前WISP 3基因突變導(dǎo)致PPD發(fā)病的具體作用機制尚未闡明。2004年Sen等[11]發(fā)現(xiàn)WISP3通過調(diào)節(jié)Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的合成維持軟骨穩(wěn)定性，WISP3突變能阻斷此功能而引起軟骨丟失，可能部分解釋了PPD的發(fā)病機制。2006年王敏等[10]發(fā)現(xiàn)，野生型WISP 3蛋白定位于細胞漿和細胞膜，而突變型WISP 3蛋白在細胞漿內(nèi)異常聚集，認為突變WISP 3蛋白在細胞內(nèi)的定位變化，極有可能影響蛋白的細胞外分泌，從而影響WISP 3蛋白正常功能的行使，最終導(dǎo)致PPD的發(fā)生。近期研究[12]發(fā)現(xiàn)，WISP3基因可能通過抑制軟骨細胞增殖，促進軟骨前體細胞分化而發(fā)揮調(diào)控作用。

該病大多有家族史或近親婚配史，男女患病率相仿，發(fā)病年齡多為1～10歲，其中77%為3～5歲。其臨床表現(xiàn)為對稱的多關(guān)節(jié)腫脹，可伴有疼痛，外周大小關(guān)節(jié)均易受累，其中最常受累的關(guān)節(jié)依次為雙手小關(guān)節(jié)、髖、肘、膝、腕、肩、踝、足[4，13]。以上表現(xiàn)與幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（JRA）相似，不同之處在于腫脹的關(guān)節(jié)無皮溫升高等炎性活動的表現(xiàn)，無滑膜炎及其他炎性反應(yīng)。隨著年齡增長，關(guān)節(jié)疼痛時輕時重，關(guān)節(jié)膨大變形逐漸加重，出現(xiàn)進行性關(guān)節(jié)僵硬、活動受限，最終嚴重影響患者勞動能力和日常生活自理能力。脊柱受累是本病另一個突出的臨床表現(xiàn)，但早期常無自覺癥狀，異常體征多在15歲以上患者中發(fā)現(xiàn)，多表現(xiàn)為顯著的腰椎前凸、胸椎后凸或脊柱側(cè)彎，38%的患者脊柱受累可出現(xiàn)短軀干畸形[4]。本例患兒否認腰背疼痛等癥狀，身高與同齡正常人相仿，但胸片提示已有輕度的胸椎側(cè)彎，且隨著年齡的增長脊柱受累可能進行性加重并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。嚴重者由于脊柱側(cè)彎及駝背畸形，脊柱退行性改變不斷加重，椎間盤突出、黃韌帶及后縱韌帶增厚，可導(dǎo)致椎管狹窄而出現(xiàn)脊神經(jīng)受壓的臨床癥狀和體征，肢體活動能力受限進一步加重。患者智力發(fā)育及第二性征發(fā)育均正常。

影像學(xué)檢查對該病有診斷性意義，X線表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)如雙手、足的掌骨、指趾骨關(guān)節(jié)及肘、膝、腕、肩、踝關(guān)節(jié)鄰近干骺端或骨端膨大，可伴有關(guān)節(jié)間隙狹窄，無骨質(zhì)侵蝕。髖關(guān)節(jié)受累可見股骨頭干骺端或骨端膨大，關(guān)節(jié)面毛糙，可見關(guān)節(jié)間隙狹窄及髖內(nèi)翻等改變。該病缺乏有效的病因治療，以合理的對癥治療及康復(fù)鍛煉為主要治療手段，疾病晚期可行關(guān)節(jié)成形、關(guān)節(jié)置換術(shù)，提高患者生活質(zhì)量。PPD對患者的壽命無顯著影響，但受累關(guān)節(jié)的預(yù)后差，病變進行性發(fā)展，最終出現(xiàn)繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)病，導(dǎo)致關(guān)節(jié)強直、功能喪失，致殘率高。需要特別指出的是，因該病與幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（JRA）極易混淆，故鑒別極為重要，對于擬診RA的多關(guān)節(jié)腫痛患兒，不能只關(guān)注外周關(guān)節(jié)的檢查，對中軸關(guān)節(jié)的檢查也非常必要，以免誤診，導(dǎo)致不必要的免疫抑制劑的使用，以及失去早期康復(fù)干預(yù)的最佳時機。

［1］Mampaey S，Vanhoenacker F，Boven K，et al.Progressive pseudorheumatoid dysplasia［J］.Eur Radiol，2000，10:1831.

［2］Ehl S，Uhl M，Berner R，et al.Clinical，radiographic，and genetic diagnosis of progressive pseudorheumatoid dysplasia in a patient with severe polyarthropathy［J］.Rheumatol Int，2004，24（1）:53-56.

［3］Oestreich AE.Mega os trigonum in progressive pseudorheumatoid dysplasia［J］.Pediatr Radiol，2002，32:46-48.

［4］鄧小虎，黃烽，張江林，等.進行性假性類風(fēng)濕發(fā)育不良癥的臨床分析［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2006，31（4）:351-353.

［5］El-Shanti H，Murray JC，Semina EV，et al.Assignment of gene responsible for progressive pseudorheumatoid dysplasia to chromosome 6 and examination of COL10A1 as candidate gene［J］.Eur J Hum Genet，1998，6（3）:251-256.

［6］Hurvitz JR，Suwairi WM，Van Hul W，et al.Mutations in the CCN gene family member WISP3 cause progressive pseudorheumatoid dysplasia［J］.Nat Genet，1999，23（1）:94-98.

［7］Yue H，Zhang ZL，He JW.Identification of novel mutations in WISP3 gene in two unrelated Chinese families with progressive pseudorheumatoid dysplasia［J］.Bone，2009，44（4）:547-554.

［8］彭依群，廖二元，顧慧敏，等.復(fù)合雜合性CCN6基因突變致晚發(fā)型脊柱骨骺發(fā)育不良伴進行性骨關(guān)節(jié)病的軟骨病理和分子病因研究［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2004，84（21）：1796-1803.

［9］譚利華，廖二元，肖恩華，等.晚發(fā)型脊柱骨骺發(fā)育不良伴進行性骨關(guān)節(jié)病的MRI研究［J］.中華放射學(xué)雜志，2005，39（2）:195-197.

［10］王敏，周后德，彭依群，等.SEDT-PA致病基因WISP3突變體的構(gòu)建及在COS-7細胞中的表達定位［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2006，12（6）:554-556.

［11］Sen M，Cheng YH，Goldring MB，et al.WISP3 dependent regulation of type II collagen and aggrecan production I chondrocytes［J］.Arthritis Rheum，2004，50（2）:488-497.

［12］王敏，彭依群，周后德，等.WISP3基因突變體的構(gòu)建及在COS-7細胞中的表達［J］.中南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2008，33（1）:8-15.

［13］Loubna Bennani，Bouchra Amine，Linda Ichchou，et al.Progressive pseudorheumatoid dysplasia:Three cases in one family［J］.Joint Bone Spine，2007，74（4）:393-395.

2011-12-28