葛 挺 吳宏成 周瑩燕 王國(guó)安

浙江省寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院 寧波 315040

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽(yáng)性小血管炎是指以小血管壁炎癥和（或）纖維素樣壞死為病理基礎(chǔ)的一組自身免疫性疾病。原發(fā)性ANCA相關(guān)小血管炎主要指韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、過(guò)敏性肉芽腫性血管炎和局灶節(jié)段壞死性腎小球腎炎，該病為系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可累及全身多個(gè)器官[1]，其中c-ANCA/抗PR3抗體與韋格納肉芽腫的病情活動(dòng)密切相關(guān)，而p-ANCA/抗MPO抗體與顯微鏡下多血管炎、局灶節(jié)段壞死性腎小球腎炎相關(guān)。除原發(fā)性外，藥物所致的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽(yáng)性小血管炎也屢有報(bào)道。近年發(fā)現(xiàn)少數(shù)甲亢患者在服用丙基硫氧嘧啶（PTU）后出現(xiàn)ANCA陽(yáng)性小血管炎?，F(xiàn)將我院最近收治1例患者報(bào)道如下。

1 病歷介紹

患者女性，61歲，農(nóng)民。因“發(fā)熱咳嗽咳痰伴氣促5天”入院?；颊哂?天前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，無(wú)畏寒寒戰(zhàn)，體溫最高38.4度，伴咳嗽咳痰，咳嗽呈陣發(fā)性，咳白色漿液性痰，伴少量痰中帶血，每天2～3口，量約5mL左右，并有氣促，活動(dòng)后明顯，無(wú)胸痛胸悶，無(wú)腹痛腹瀉，無(wú)尿頻尿急，患者到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查X線(xiàn)胸片示“雙肺感染性病變”；血常規(guī)示：“WBC 5.64×109/L，N73.9%”。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院曾給予輸液治療（具體藥物不詳），但癥狀無(wú)明顯緩解。為進(jìn)一步治療來(lái)我院就診，門(mén)診查胸部CT示：“雙肺多發(fā)炎癥改變”，以“雙肺炎癥”收入院。既往史：“甲狀腺功能亢進(jìn)”病史30余年，一直服用“丙硫氧嘧啶片100mg，1天2次”，癥狀控制，定期在內(nèi)分泌科門(mén)診隨訪(fǎng)，無(wú)特殊不適，否認(rèn)高血壓、糖尿病等慢性疾病史。

入院時(shí)體格檢查：體溫37.0℃；脈搏98次/min；呼吸20次/min；血壓120/86mmHg，血氧飽和度（SO2）90%（未吸氧情況下），神志清，精神軟，急性病容，呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱(chēng)，兩肺呼吸音粗，雙下肺可聞及明顯濕啰音，未聞及干啰音，心率98次/min，心律齊，未聞及明顯病理性雜音。入院診斷：①重癥肺炎；②I型呼吸衰竭；③甲狀腺功能亢進(jìn)。

入院后給予吸氧及“頭孢哌酮舒巴坦”聯(lián)合“左氧氟沙星針”及“奧司他韋”抗感染治療。同時(shí)完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查：血白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.6×109/L，中性粒細(xì)胞分類(lèi)79.0%，嗜酸性粒細(xì)胞分類(lèi)1.9%，血紅蛋白96g/L，血小板計(jì)數(shù) 196×109/L；肝腎功能：總蛋白59.1g/L，白蛋白32.7g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶7U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶12U/L，肌酐58μmol/L；血糖、心肌標(biāo)志物、凝血功能正常；尿常規(guī)：潛血（++），尿膽原（+），尿酮體（+），鏡檢紅細(xì)胞：++/HP；超敏C反應(yīng)蛋白4.270mg/dL；HIV抗體（-）；甲流抗體（-）；反復(fù)痰找抗酸桿菌（-），PPD（-）；血結(jié)核抗體（-）；CYFRA、NSE、SCCA正常；自身抗體全套（-）；痰、血培養(yǎng)：無(wú)真菌生長(zhǎng)，無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)；甲狀腺功能常規(guī)+抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TGAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TPOAb）：總?cè)饧谞钕僭彼?9ng/dL，總甲狀腺素12.64μg/dL，促甲狀腺素 0.001MIU/L，TGAb 122.1IU/mL，TPOAb 9.6IU/mL。心電圖：竇性心律；腹部B超示：肝內(nèi)鈣化灶，膽囊結(jié)石，脾稍大。心臟彩超示：左房偏大，主動(dòng)脈瓣局部退行性變，左室順應(yīng)性降低，輕度肺動(dòng)脈高壓。治療1周左右患者癥狀有所緩解，體溫下降，血氧飽和度＞95%，復(fù)查超敏C反應(yīng)蛋白0.773mg/dL，?！邦^孢哌酮舒巴坦針”，降階梯用“頭孢唑肟針”聯(lián)合“左氧氟沙星針”序貫治療。但不久患者體溫再次出現(xiàn)反復(fù)，最高達(dá)39.5℃，伴明顯畏寒，故又將抗生素調(diào)整為“亞胺培南/西司他汀針0.5，每8小時(shí)1次靜脈滴注”聯(lián)合“利奈唑胺0.6，每12小時(shí)1次靜脈滴注”加強(qiáng)抗感染治療。但患者病情仍漸進(jìn)加重，面罩吸氧下皮氧飽和度88%～90%，痰中帶血明顯增加，血?dú)夥治鍪荆貉醴謮?5mmHg，血二氧化碳分壓33mmHg，pH7.40；血BNP 92.7ng/L。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.4×109/L，中性粒細(xì)胞分類(lèi)95.1%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.80×1012/L，血紅蛋白72g/L，血小板計(jì)數(shù)273×109/L。復(fù)查床旁胸片：兩肺病變明顯進(jìn)展。此時(shí)p-ANCA報(bào)告（抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體核周型）陽(yáng)性。故考慮為“PTU導(dǎo)致ANCA陽(yáng)性小血管炎”，停用“丙基硫氧嘧啶”，加用“甲基強(qiáng)的松龍針40mg，每12小時(shí)1次靜脈滴注”，6天后減為“40mg每天1次靜脈滴注”，將抗生素適當(dāng)降階梯，患者體溫逐步正常，痰中帶血消失，復(fù)查血常規(guī)的血紅蛋白74g/L，尿常規(guī)正常，復(fù)查胸部CT示病灶有所吸收，繼續(xù)以強(qiáng)的松1mg/（kg·d）口服出院?，F(xiàn)仍在定期隨訪(fǎng)中。

2 討論

ANCA是一種以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞質(zhì)成分為靶抗原的自身抗體，間接免疫熒光法（IIF）可將ANCA分為兩種類(lèi)型，即周?chē)停╬-ANCA）和胞漿型（c-ANCA）。p-ANCA特異性靶抗原為蛋白酶3（PR3），c-ANCA特異性靶抗原為髓過(guò)氧化物酶（MPO）。PTU是治療甲狀腺功能亢進(jìn)的常用硫脲類(lèi)藥物，總的不良反應(yīng)率1%～5%，包括白細(xì)胞減少、藥疹、肝臟損害等，少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括ANCA陽(yáng)性小血管炎、中毒性肝炎等[2]。1993年Dolman等首次提出“丙硫氧嘧啶”可引起抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎[3]，之后國(guó)外又相繼有類(lèi)似文獻(xiàn)報(bào)道[4-5]。而國(guó)內(nèi)在2002年起才有有陸續(xù)報(bào)道，而且以腎內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科醫(yī)生報(bào)道為主[6-7]。與原發(fā)性小血管炎不同的是“丙硫氧嘧啶”導(dǎo)致的ANCA陽(yáng)性血管炎絕大多數(shù)為中青年女性，可能與此類(lèi)人群甲亢易發(fā)有關(guān)。有學(xué)者[8]認(rèn)為，PTU致ANCA陽(yáng)性小血管炎可發(fā)生于服藥中各個(gè)時(shí)期，為非劑量依賴(lài)性，此病可急性起病也可緩慢進(jìn)展。但也有研究認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間服用PTU的患者更易出現(xiàn)ANCA陽(yáng)性小血管炎[9]。

PTU導(dǎo)致抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽(yáng)性小血管炎的臨床表現(xiàn)多樣，可累及全身各系統(tǒng)，其中以腎臟受累最常見(jiàn)，可急劇起病，也可緩慢進(jìn)展，主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、水腫、急性腎功能衰竭。國(guó)內(nèi)葉華等[10]曾對(duì)45例患者進(jìn)行分析，76.5%腎臟受累。腎外最常見(jiàn)的是皮膚、關(guān)節(jié)、肺臟和血液系統(tǒng)受累。皮膚受累多表現(xiàn)為雙下肢對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)紫癜，也可表現(xiàn)皮膚潰瘍；關(guān)節(jié)受累多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛，以大關(guān)節(jié)為主；肺臟受累，臨床表現(xiàn)多種多樣，有咳嗽、咯血、急性呼吸衰竭、肺間質(zhì)纖維化等，本例就是以咯血、急性呼吸衰竭為表現(xiàn)。血液系統(tǒng)受累表現(xiàn)為貧血，且多為中重度貧血[11]。PTU引起的ANCA陽(yáng)性小血管炎主要有以下特點(diǎn)：①有服用PTU的病史，停藥后癥狀體征緩解、抗體滴度下降。②p-ANCA陽(yáng)性或滴度升高。③有全身性表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、體重下降等。④有多臟器損害表現(xiàn)：如腎、肺、關(guān)節(jié)、皮膚、血液等。⑤組織活檢可有血管炎表現(xiàn)。⑥可以發(fā)生多克隆免疫反應(yīng)，產(chǎn)生識(shí)別多種靶抗原的ANCA，也可產(chǎn)生抗核抗體（ANA）。具備以上第1、2和（或）5點(diǎn)者可確診為PTU致ANCA陽(yáng)性小血管炎。

目前“丙硫氧嘧啶”誘發(fā)ANCA相關(guān)血管炎等確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚，一般認(rèn)為可能是藥物毒性代謝產(chǎn)物、藥物與甲狀腺相互作用、藥物對(duì)免疫系統(tǒng)直接作用、機(jī)體的遺傳素質(zhì)等造成多克隆免疫反應(yīng)所引起的自身免疫性疾病[12]。有國(guó)外學(xué)者認(rèn)為是“丙硫氧嘧啶”在體內(nèi)可成為MPO的酶反應(yīng)底物，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可以作為一種半抗原和中性粒細(xì)胞內(nèi)的胞質(zhì)抗原和核抗原相結(jié)合，從而具有免疫性[12]。國(guó)內(nèi)學(xué)者高瑩[13]等研究發(fā)現(xiàn)PTU引起的ANCA陽(yáng)性小血管炎的患者均未檢測(cè)到IgG3亞型，而原發(fā)性小血管炎活動(dòng)期IgG3表達(dá)顯著，緩解期IgG4下降較PTU相關(guān)小血管炎患者緩慢，IgG3具有較強(qiáng)的致炎能力，故推測(cè)PTU引起的ANCA陽(yáng)性小血管炎患者臨床表現(xiàn)可能與無(wú)IgG3有關(guān)，而IgG4主要與抗原的慢性刺激有關(guān)，因此推測(cè)藥物可能直接參與了血管炎的發(fā)病?，F(xiàn)相關(guān)的研究仍在繼續(xù)。

總之，甲狀腺功能亢進(jìn)患者使用PTU治療，少數(shù)可引起ANCA陽(yáng)性小血管炎，特別是長(zhǎng)時(shí)間、大劑量使用者，如出現(xiàn)發(fā)熱、貧血、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、皮疹和肺、腎受累時(shí)要立即停用PTU，并進(jìn)行ANCA檢查，必要時(shí)進(jìn)行組織活檢明確，根據(jù)病情需要使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，早期治療是改善預(yù)后關(guān)鍵。

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