李 俊，劉英杰

(解放軍第152醫(yī)院，河南 平頂山454150)

干擾素聯(lián)合化療與伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病的療效比較分析

李 俊，劉英杰

(解放軍第152醫(yī)院，河南 平頂山454150)

目的 比較分析干擾素聯(lián)合化療與伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的臨床療效。方法 72例新診斷的Ph染色體陽(yáng)性CML慢性期患者根據(jù)治療方案的不同隨機(jī)分為干擾素聯(lián)合化療組和伊馬替尼組，并比較2組臨床療效。結(jié)果 2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05);伊馬替尼組完全血液學(xué)緩解率、完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率、完全分子學(xué)效應(yīng)率、5 a總生存率均明顯高于干擾素聯(lián)合化療組(P＜0．05)。結(jié)論 干擾素聯(lián)合化療和伊馬替尼均可作為CML慢性期的有效治療方法。

慢性粒細(xì)胞白血病;伊馬替尼;干擾素

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一種多能造血干細(xì)胞惡性增殖性疾病，約95%的患者存在特異腫瘤標(biāo)志染色體Ph染色體，即t(9;22)(q34;q11)和(或)BCR-ABL融合基因。伊馬替尼作為針對(duì)此位點(diǎn)治療CML的分子靶向藥物，自1998年6月以來(lái)，已使數(shù)萬(wàn)例CML患者受益，其可使CML達(dá)到遺傳學(xué)乃至分子水平的完全緩解，已被公認(rèn)為治療CML的一線藥物，但由于價(jià)格原因，仍未完全取代常規(guī)治療手段。為此，作者對(duì)2005年3月至2010年5月在我院接受不同方案治療的72例CML慢性期患者進(jìn)行療效比較分析，以期為今后治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1．1 病例選擇 入組我院新診斷的72例CML患者，男性44例，女28例;年齡17～78歲，中位年齡42歲。全部為Ph染色體陽(yáng)性和BCR-ABL融合基因陽(yáng)性的CML慢性期患者，診斷參考文獻(xiàn)［1]。

1．2 分組及方案 72例患者隨機(jī)分為2組。伊馬替尼治療組30例患者的(其中男性18例，女性12例)治療方案:甲磺酸伊馬替尼初始劑量400 mg·d－1，每天1次，持續(xù)口服，治療過(guò)程中根據(jù)患者血常規(guī)和藥物毒副反應(yīng)嚴(yán)重程度及時(shí)調(diào)整劑量，期間不應(yīng)用其他抗白血病藥物。干擾素聯(lián)合化療組42例患者的(其中男性28例，女性14例)治療方案:治療開(kāi)始即應(yīng)用干擾素，500萬(wàn)u·d－1，每天1次，1個(gè)月后改為隔天1次，2個(gè)月后改為每周2次，至少治療18個(gè)月;同時(shí)，先用高三尖杉酯堿+阿糖胞苷(HA)方案連續(xù)3周期，再用柔紅霉素+阿糖胞苷(DA)方案3周期，之后HA方案和DA方案交替應(yīng)用，每月1次，共12周期。HA方案:高三尖杉酯堿2～4 mg·d－1，靜脈滴注，第1～7天;阿糖胞苷100～200 mg·d－1，靜脈滴注，第1～7天。DA方案:柔紅霉素40～60 mg·d－1，靜脈注射，第1 ～3 天;阿糖胞苷100 ～200 mg·d－1，靜脈滴注，第1～7天。白細(xì)胞計(jì)數(shù)過(guò)高時(shí)，治療初始口服羥基脲，直至白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜20．0×109L－1時(shí)停藥。初始2組均為每周2次復(fù)查血常規(guī)，每月行骨髓形態(tài)學(xué)檢查，每3～6個(gè)月行染色體及BCR-ABL融合基因檢測(cè)。緩解后依各組治療特點(diǎn)行相關(guān)檢查。

1．3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［1]及隨訪方法 血液學(xué)療效:完全血液學(xué)緩解(CR)，白細(xì)胞＜10×109L－1，血小板＜450×109L－1，外周血無(wú)幼稚細(xì)胞，無(wú)癥狀及陽(yáng)性體征;部分血液學(xué)緩解(PR)，外周血有幼稚細(xì)胞或血小板＞450×109L－1或脾腫大;未達(dá)血液學(xué)緩解(NR)，臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、骨髓象3項(xiàng)均未達(dá)到CR及無(wú)效者。細(xì)胞遺傳學(xué)療效:完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)，骨髓無(wú)Ph染色體;主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCyR)，Ph染色體1%～34%。完全分子學(xué)效應(yīng)(CMoR):BCRABL融合基因陰性。無(wú)進(jìn)展生存期:指自患者接受治療至疾病進(jìn)入加速期或急變期的時(shí)間?？偵嫫?指自患者接受治療至死亡時(shí)間。自確診之日起對(duì)患者進(jìn)行隨訪，截止到2010年5月。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 10．0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0．05。

2 結(jié)果

2．1 隨訪情況 隨訪時(shí)間60個(gè)月，1例治療6個(gè)月后急變死亡。

2．2 血液學(xué)療效 伊馬替尼組30例患者中，CR率為93．3%(28/30)，PR 率為3．3%(1/30)，NR 率為3．3%(1/30)，總有效率為96．7%，其中1例患者在治療13個(gè)月時(shí)喪失CR(未達(dá)加速期或急變期)，調(diào)整伊馬替尼劑量(由400 mg·d－1增至600 ～800 mg·d－1)治療19個(gè)月后重獲CR;干擾素聯(lián)合化療組42例患者中，CR 率為 69．0%(29/42)，PR 率為 21．4%(9/42)，NR率為9．5%(4/42)，總有效率為90．5%。伊馬替尼組CR率明顯高于干擾素聯(lián)合化療組(P＜0．05)，但2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。

2．3 細(xì)胞遺傳學(xué)療效和分子學(xué)效應(yīng) 伊馬替尼組21例(70．0%)獲得 CCyR，5 例(16．7%)獲得 MCyR，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，CCyR或MCyR的累積獲得比例均呈逐漸增高的趨勢(shì)，3 a后進(jìn)入平臺(tái)期;19例(63．3%)獲得CMoR。干擾素聯(lián)合化療組12例(28．6%)獲得CCyR，4例(9．5%)獲得CMoR。伊馬替尼組的CCyR率和CMoR率均顯著高于干擾素聯(lián)合化療組(P均＜0．05)。

2．4 生存情況 伊馬替尼組3 a無(wú)病生存率為83．3%(25/30)，5 a 總生存率為83．3%(25/30);干擾素聯(lián)合化療組3 a無(wú)病生存率為59．5%(25/42)，5 a總生存率為40．5%(17/42)。伊馬替尼組3 a無(wú)病生存率和5 a總生存率均明顯高于干擾素聯(lián)合化療組(P均 ＜0．05)。

3 討論

CML的發(fā)生與多能干細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變并形成異常增殖的惡性克隆有關(guān)。CML異常增殖的白細(xì)胞來(lái)自于一個(gè)髓性干細(xì)胞，其根據(jù)是這些細(xì)胞具有相同的染色體異常(Ph染色體)。目前治療CML的有效方法有以下3種［2－3]:異基因干細(xì)胞移植，伊馬替尼以及干擾素單獨(dú)或聯(lián)合化療。其中異基因干細(xì)胞移植是目前惟一可能治愈CML的方法，而其供者的限制和移植的高費(fèi)用及高風(fēng)險(xiǎn)，使其應(yīng)用受到限制。伊馬替尼的出現(xiàn)開(kāi)辟了CML靶向治療的新領(lǐng)域，伊馬替尼通過(guò)靶向性作用于BCR-ABL，競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸激酶活性，阻斷疾病信號(hào)通路，抑制Ph染色體陽(yáng)性造血細(xì)胞增殖，從而恢復(fù)正常造血。自臨床應(yīng)用以來(lái)，在細(xì)胞遺傳學(xué)甚至分子生物學(xué)反應(yīng)、預(yù)防疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量和治愈疾病方面都取得了顯著的療效［4－5]。

干擾素屬于細(xì)胞因子家族，是一種具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)功能的糖蛋白。研究［6－8]表明，其治療CML的可能機(jī)制有:1)誘導(dǎo) CML惡性克隆細(xì)胞凋亡并抑制其增殖;2)恢復(fù)CML干細(xì)胞與骨髓微環(huán)境的基質(zhì)或細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，恢復(fù)與黏附有關(guān)的抑制信號(hào)，從而抑制Ph染色體陽(yáng)性克隆的大量增殖;3)阻止BCR-ABL mRNA的轉(zhuǎn)錄，選擇性抑制Ph染色體陽(yáng)性細(xì)胞，減少CML急變發(fā)生;4)通過(guò)激活巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，刺激其產(chǎn)生白介素－1，從而抑制惡性造血;5)抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子，從而影響纖維母細(xì)胞的增生和抑制骨髓纖維化;6)作用于CML細(xì)胞，使自體反應(yīng)T細(xì)胞對(duì)CML細(xì)胞的識(shí)別增強(qiáng)。臨床資料［7，9－10]顯示，CML 慢性期早期應(yīng)用干擾素可以減少或消除Ph染色體陽(yáng)性細(xì)胞，誘導(dǎo)CML患者血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，改變疾病的自然進(jìn)程，提高患者的長(zhǎng)期生存率。然而有研究［8，11]發(fā)現(xiàn)，干擾素對(duì)Ph染色體抑制慢，且為中度抑制，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，單獨(dú)使用療效差，CCyR率僅為10% ～20%。而化療能使CML慢性期中危組及高危組生存時(shí)間延長(zhǎng)，使Ph染色體明顯下降，但持續(xù)時(shí)間較短。兩者合用可產(chǎn)生協(xié)同作用，得到良好細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，可以明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［7，12]。

本研究結(jié)果顯示，伊馬替尼組和干擾素聯(lián)合化療組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，但CR率、CCyR率，CMoR率及5 a總生存率伊馬替尼組均明顯高于干擾素聯(lián)合化療組(P均＜0．05)。提示伊馬替尼用于CML的治療具有一定的療效，但因其價(jià)格昂貴、停藥時(shí)間的不確定性以及長(zhǎng)期服藥的耐藥性問(wèn)題，使伊馬替尼的普及受到極大限制，雖然已有第2代藥物的開(kāi)發(fā)問(wèn)世，但高昂的價(jià)格以及復(fù)雜的新藥審批手續(xù)使國(guó)內(nèi)患者難以從中受益;干擾素聯(lián)合化療可使CML患者達(dá)到很好的血液學(xué)緩解，部分患者亦可獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。

總之，CML治療的主要目標(biāo)是達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)甚至分子生物反應(yīng)、預(yù)防疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量和治愈疾病。因此，治療方案的選擇尤為重要，應(yīng)綜合考慮患者的意向、預(yù)后、治療風(fēng)險(xiǎn)以及各種毒副反應(yīng)，尤其對(duì)無(wú)條件進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植和伊馬替尼治療的CML慢性期患者，干擾素聯(lián)合化療是一種合理、經(jīng)濟(jì)且有效的治療方法。

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The Comparative Analysis of Interferon Combined with Chemotherapy and Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia

Li Jun，Liu Yingjie
(The 152th Hospital of PLA，Pingdingshan 454150，China)

Objective To compare the efficacy of interferon combined with chemotherapy and imatinib in the treatment of patients with chronic myelogenous leukemia(CML)．Methods The 72 patients newly diagnosed CML in chronic phase with Ph chromosome positive were randomly divided into 2 groups，the interferon combined with chemotherapy group and the imatinib group．The clinical effects were compared between the two groups．Results The effective rates in the two groups were not statistically different(P＞0．05)．The hematologic complete remission rate，the cytogenetic complete remission rate，the complete molecular effect rate and the 5-year survival rate in the imatinib group were higher than those in the interferon combined with chemotherapy group(P ＜0．05)．Conclusion Both interferon combined with chemotherapy and imatinib are the effective treatments of CML in chronic phase．

chronic myelogenous leukemia;imatinib;interferon

R733．72;R730．5

A

1673－5412(2012)04－0286－03

2012－03－12)

李俊(1977－)，男，學(xué)士，主治醫(yī)師，主要從事血液病研究。E-mail:lixiangjunqiu@sina．com