吳敬勛 葉煌陽(yáng) 張映紅 呂曉君

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌(primary esophageal small cell carcinoma，PESC)是一種臨床少見(jiàn)的惡性腫瘤。于1952年由Mckeown等首次報(bào)道[1]，其高度惡性，局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后極差。近年來(lái)發(fā)病率似有增加，但尚未形成統(tǒng)一規(guī)范的治療方案。本研究收集2004年6月至2012年2月廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的20例局限期PESC的臨床資料，對(duì)其進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)其治療方式對(duì)治療效果的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究共納入2004年6月至2012年2月廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的20例原發(fā)性局限期食管小細(xì)胞癌，并對(duì)其進(jìn)行回顧性臨床分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 病理診斷標(biāo)準(zhǔn):細(xì)胞形態(tài)為小圓形或梭形，形態(tài)較一致，核深染，胞漿少，排列成片狀、巢狀，電鏡下可見(jiàn)細(xì)胞內(nèi)有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。免疫組化作為補(bǔ)充診斷，以突觸素(Syn)、嗜鉻蛋白A(CgA)或神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)的抗體為神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記。此外患者均經(jīng)系統(tǒng)檢查，排除其他部位來(lái)源可能。

1.3 分期標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)于收治的食管小細(xì)胞癌患者，依據(jù)美國(guó)退伍軍人肺癌研究組(Veterans'Administration Lung Study Group，VALSG)分期標(biāo)準(zhǔn)分為局限期(1imited disease，LD)和廣泛期(extensive disease，ED):LD指腫瘤局限在食管或食管周?chē)?，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(相當(dāng)于任何T、任何N、M0);ED指腫瘤于局限期范圍以外(如肝、骨、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，相當(dāng)于任何T、任何N、M1)。對(duì)于入組的局限期患者進(jìn)一步根據(jù)2010年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分期。

1.4 治療方法 治療手段包括手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療。治療模式為單一治療和綜合治療。綜合治療指使用一種以上的治療方式進(jìn)行的治療，局部治療指放療或手術(shù)治療。

1.5 隨訪(fǎng) 所有患者隨訪(fǎng)至2012年9月30日。無(wú)進(jìn)展生存(PFS)指從確診之日開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。生存時(shí)間(OS)為確診之日至死亡的時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier法，顯著性檢驗(yàn)采用log-rank法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

2.1.1 一般資料 全組20例患者，男18例，女2例，男女比例為9∶1，年齡44～76歲，中位年齡59.5歲。有吸煙史10例，有飲酒史6例。20例患者東部腫瘤協(xié)作組體能狀況評(píng)分(ECOG評(píng)分)均＜2分。

依據(jù)VALSG分期標(biāo)準(zhǔn)，本組20例患者均為局限期(LD)。依據(jù)2010年AJCC/UICC的TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分期:ⅡA期1例，ⅡB期3例，ⅢA期2例，ⅢB期3例，ⅢC期11例。所有患者入組前未接受任何抗腫瘤治療，治療前或術(shù)后病理均證實(shí)為食管小細(xì)胞癌。

2.1.2 原發(fā)部位 根據(jù)影像學(xué)檢查、胃鏡檢查和術(shù)后病理確定病變位置。病變位于食管中段12例(60.0%)，食管下段7例(35.0%)，食管上段1例(5.0%)。

2.1.3 病理 單純小細(xì)胞癌17例(85.0%)，混合型3例(15.0%)，其中混有小部分鱗癌2例，混有小部分腺癌1例。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16例(80.0%)。

2.1.4 治療 20例患者中，接受單一手段治療者7例，其中5例接受“單純手術(shù)治療”，2例接受“單純化療”。接受兩種手段治療者7例，其中接受“手術(shù)+術(shù)后輔助化療”者4例，接受“同步放化療”者3例。接受三種手段綜合治療者6例，其中接受“手術(shù)+術(shù)后同步放化療”者3例，接受“術(shù)前新輔助化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療”者1例，接受“新輔助化療+手術(shù)+術(shù)后同步放化療”者1例，接受“同步放化療+手術(shù)”者1例。

20例患者中有15例接受手術(shù)治療，手術(shù)切除率100%，手術(shù)方式采用經(jīng)左胸一切口4例;經(jīng)右胸/上腹二切口6例;經(jīng)右胸/左頸/上腹三切口5例。術(shù)中常規(guī)行胸腹二野淋巴結(jié)清掃，15例患者共清掃出247枚區(qū)域淋巴結(jié)，其中80枚淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移;12例(12/15，80.0%)患者有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。手術(shù)患者均行根治性切除。術(shù)后發(fā)生肺部感染1例，食管胃吻合口瘺1例，術(shù)后出血1例，3例患者均治愈出院。

本研究所有患者中有15例接受化學(xué)治療(包括術(shù)前新輔助化療、放療中同步化療或術(shù)后輔助化療)，其中8例為放療中同步化療，其余均為圍術(shù)期化療。所采用的化療藥物包括卡鉑、順鉑、依托泊苷、氟尿嘧啶。以順鉑聯(lián)合依托泊苷方案(EP方案)最為常見(jiàn)，占66.7%(10/15)。

本組20例患者中有8例接受放射治療，接受放射治療的患者均接受了同步化療。放射治療采用用60Co或6 MV-X線(xiàn)直線(xiàn)加速器，中位放療劑量53 Gy(40～62 Gy)。

2.2 生存分析

2.2.1 生存情況 全組隨訪(fǎng)截至2012年9月30日，隨訪(fǎng)時(shí)間1.3～36.8個(gè)月，平均隨訪(fǎng)時(shí)間15.0個(gè)月。20例患者中15例死亡，5例生存，中位無(wú)進(jìn)展生存(PFS)5.7個(gè)月(3.9～7.5個(gè)月，95%CI)，中位生存(OS)16.1個(gè)月(9.3～23.0個(gè)月，95%CI，圖 1)。

圖1 20例局限期原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者的生存曲線(xiàn)

2.2.2 治療方式對(duì)生存的影響 本研究中，接受一種治療手段(“單純手術(shù)”或“單純化療”)、兩種治療手段(“手術(shù)+術(shù)后輔助化療”或“同步放化療”)和接受三種治療手段(“手術(shù)+術(shù)后同步放化療”、“新輔助化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療”、“新輔助化療+手術(shù)+術(shù)后同步放化療”或“同步放化療+手術(shù)”)的患者分別獲得了5.8個(gè)月/16.1個(gè)月、11.2個(gè)月/13.9個(gè)月、8.6個(gè)月/16.6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存/總生存，但接受治療手段的多寡對(duì)PFS及OS無(wú)顯著影響(P=0.27＆P=0.74)。

在具體治療手段上，只有化學(xué)治療影響了患者無(wú)進(jìn)展生存，即15例曾接受化學(xué)治療(術(shù)前新輔助化療、放療中同步化療或術(shù)后輔助化療)的患者的PFS顯著高于未接受化學(xué)治療的患者(9.9個(gè)月vs 3.7個(gè)月，P=0.02，圖2)，但化療與否并不影響OS。是否接受手術(shù)治療或放射治療，既不影響PFS也不影響OS。

圖2 曾接受化療和未接受化療的

局限期原發(fā)性食管小細(xì)胞癌患者PFS比較

3 討論

小細(xì)胞癌大多原發(fā)于肺內(nèi)，發(fā)生于肺外者僅5%左右，消化道中以食管小細(xì)胞癌最多見(jiàn)[2]。原發(fā)性食管小細(xì)胞癌發(fā)病率低，約占食管癌的1%～2.8%[3]。原發(fā)食管小細(xì)胞癌的病因尚不清晰。對(duì)其起源于仍有爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為其起源于食管黏膜內(nèi)基底層或黏膜下腺體的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(APUD細(xì)胞)。尤其是食管遠(yuǎn)端存在著APUD細(xì)胞，故小細(xì)胞癌多發(fā)于食管中、下段。Casas等[4]報(bào)道的199例患者中，病變位于食管胸下段占48.0～56.0%，胸中段占40.0～45.5%，不足5%位于胸上段。本組患者病變位于胸中下段者占95.0%(19/20)，胸上段僅占5.0%(1/20)，與文獻(xiàn)報(bào)道相近。亦有部分學(xué)者認(rèn)為食管小細(xì)胞癌細(xì)胞起源于多能干細(xì)胞，故小細(xì)胞癌細(xì)胞成分中可混有腺癌或鱗癌，混合型所占比例最高可達(dá) 37%[5]。

原發(fā)性食管小細(xì)胞癌尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)分期系統(tǒng)，故多參照VALSG分期分為局限期和廣泛期。本研究為進(jìn)一步區(qū)分局限期患者，在VALSG分期基礎(chǔ)之上，引入2010年美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分期。

在治療方面，由于原發(fā)食管小細(xì)胞癌發(fā)病率低，缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，目前亦多借鑒小細(xì)胞肺癌的治療模式，對(duì)于廣泛期患者，以化學(xué)治療為主，目前沒(méi)有太大爭(zhēng)議。但在局限期食管小細(xì)胞癌患者的處理上與肺小細(xì)胞癌尚存在差異。

目前局限期食管小細(xì)胞癌的治療多采用手術(shù)治療結(jié)合放療、化療等手段在內(nèi)的綜合治療。1989年Walker等報(bào)道了2例原發(fā)性食管小細(xì)胞癌并指出手術(shù)是局部控制的最佳手段，但作為系統(tǒng)治療仍需聯(lián)合化療[6]。Diana總結(jié)了1944～1997年美國(guó)MD Aderson Cancer Center收治的8例食管小細(xì)胞癌的資料，其中6例局限期患者分別采用了單純放療及綜合治療，6例患者中位生存15.5個(gè)月。其同時(shí)認(rèn)為對(duì)于局限期的食管小細(xì)胞癌患者，綜合治療中應(yīng)充分考慮根治性的手術(shù)[7]。Casas等[4]總結(jié)的 199例食管小細(xì)胞癌中，局限期患者中位生存時(shí)間為8個(gè)月，其提出局部治療結(jié)合化療應(yīng)作為局限期非小細(xì)胞食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。在國(guó)內(nèi)，朱江等[8]報(bào)道了50例PESC的綜合治療，其中手術(shù)聯(lián)合化放療的中位生存時(shí)間16個(gè)月，明顯優(yōu)于單純手術(shù)組的11個(gè)月。宋巖等[9]報(bào)道46例局限期PESC患者單純手術(shù)中位生存期9.0個(gè)月，低于52例行術(shù)后輔助治療PESC患者的13.4個(gè)月(P=0.029)。呂紀(jì)馬等[10]總結(jié)了126例食管小細(xì)胞癌，提出腫瘤兩期分期和是否接受化療是全組患者的獨(dú)立預(yù)后影響因素，而對(duì)于手術(shù)組患者，術(shù)后TNM分期和是否接受化療是其的獨(dú)立預(yù)后影響因素。因此認(rèn)為對(duì)食管小細(xì)胞癌患者，即使是在早期，也應(yīng)選擇以化療為基礎(chǔ)的綜合治療，這與相關(guān)文獻(xiàn)的結(jié)論相符[4，11-16]。與之相似，本研究中20例局限期食管小細(xì)胞癌患者治療結(jié)果顯示化學(xué)治療延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存，與既往研究類(lèi)似;但不影響總生存，考慮與患者腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展后的姑息治療情況、樣本量較少及抽樣誤差有關(guān)。由于發(fā)病率低，研究較少，對(duì)于食管小細(xì)胞癌化療的時(shí)機(jī)、方案、劑量、周期等細(xì)節(jié)問(wèn)題，目前尚無(wú)定論，習(xí)慣上仍參考并延用小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。是否有新方案可以采用，仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，食管小細(xì)胞癌是一種惡性程度高的腫瘤，即使局限期疾病，其復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)期預(yù)后仍不理想，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療模式。包含了化學(xué)治療的綜合治療可能是一種值得進(jìn)一步探討和推薦的治療方式。為指導(dǎo)臨床工作，亟待開(kāi)展隨機(jī)、對(duì)照研究以進(jìn)一步明確綜合治療在該病治療中的地位。

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