王永明 荊麗君 馮桂新 李同源 李志杰

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難、心慌、胸痛等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，有效地控制胸腔積液能更好地提高生活質(zhì)量，延長生存期，在晚期腫瘤治療中起著重要作用。常用的治療方法是胸腔閉式引流及胸腔內(nèi)局部給藥。但是，臨床效果常不能令人滿意，短期內(nèi)胸水又再次出現(xiàn)，反復(fù)胸穿給患者帶來很大痛苦；雖然提高劑量可增加療效，但化療副反應(yīng)增大，大多數(shù)患者難以耐受。本文通過順鉑+IL-2胸腔內(nèi)灌注聯(lián)合培美曲塞全身化療治療老年晚期肺腺癌惡性胸腔積液，效果較好?，F(xiàn)就各組臨床資料結(jié)果及有關(guān)問題報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2011年1月-2012年1月于濰坊市第二人民醫(yī)院收治年齡≥70 歲、經(jīng)確診的老年肺腺癌合并惡性胸腔積液患者 51例。其中男 37例，女 14例。年齡 70～82歲，中位年齡 74 歲。所有患者ECOG體能評分為0～2分，胸腔彩超檢查判斷為中、大量單側(cè)胸腔積液。治療前肝腎功能基本正常，外周血白細胞≥4.0×109/L，中性粒細胞絕對值≥2.0×109/L，血小板≥100×109/L，預(yù)計生存期>3個月，無明顯化療禁忌，全身及胸腔內(nèi)未注射過其他抗腫瘤藥物或生物制劑。合并癥主要為糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血脂及肺氣腫。

1.2 治療方法 所有患者均行胸腔彩超定位確定穿刺點，常規(guī)消毒，鋪無菌洞巾，以 2%的利多卡因局麻后行胸腔穿刺術(shù)，用套穿針垂直胸壁緩慢進入胸腔，退出針芯，沿套穿管送入引流導(dǎo)管，導(dǎo)管置入胸腔15 cm左右為宜，引流管置入后退出套穿管，末端接水封瓶，無菌貼膜固定引流導(dǎo)管。初次引流胸水不超過800 ml，夾閉引流管，以免大量放胸水引起患者不適。根據(jù)患者癥狀，第2天再行緩慢引流，直至引流干凈。24 h胸腔引流量<200 ml，可給以胸腔內(nèi)保留藥物。將40 mg/m2順鉑+150萬U IL-2及滅菌注射用水200 ml胸腔灌注保留，2%利多卡因針5 ml地塞米松針10 mg，胸腔內(nèi)注射， 1 周后行第 2 次治療。每次胸腔注藥后，均囑其每15 min翻身1次，以利于藥物均勻分布于胸膜表面，胸腔保留藥物前靜脈輸注一次托烷司瓊5 mg。第一次灌注治療的同時開始行全身化療，方案為培美曲塞500 mg/（m2·d），每3周重復(fù)，共2個周期。治療期間每周復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能。治療結(jié)束4周后評價療效。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 療效評定參照WHO對腫瘤藥物治療評定標(biāo)準(zhǔn)擬定：完全緩解（CR）：胸水完全消失，持續(xù)四周以上；部分緩解（PR）：胸水減少≥50%，持續(xù)四周以上；穩(wěn)定（SD）：胸水吸收不足 50%，持續(xù)四周以上；惡化（PD）：胸水無變化或增加。有效率=（CR+PR）/觀察例數(shù)×100%，完全緩解率=CR/觀察例數(shù)×100%。不良反應(yīng)分度按WHO毒性反應(yīng)評定標(biāo)注分為0度～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 28例患者均可評價療效，完全緩解者16例，部分緩解者25例，穩(wěn)定者4例，惡化者6例，其有效率為80.39%，完全緩解率31.37%。

2.2 毒性反應(yīng) 所有患者行胸腔閉式引流術(shù)，未發(fā)生氣胸、血氣胸或胸腔感染?；颊咧委熯^程中的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及胸痛。經(jīng)升白、止吐、鎮(zhèn)痛及等對癥治療后，48 h內(nèi)均得到緩解。未出現(xiàn)肝腎功能損害。見表1。

表1 不同毒副反應(yīng)情況

3 討論

惡性胸腔積液是由腫瘤發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移導(dǎo)致胸腔積液滲出增多引起，也是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥。約50%的腫瘤轉(zhuǎn)移患者有惡性胸腔積液，其中以肺癌為首位[1]，尤以肺腺癌更易發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移。因此，本試驗選取肺腺癌并惡性胸腔積液患者為研究對象。

臨床上治療胸腔積液的方法常為胸腔內(nèi)保留藥物，該方法可以增加局部藥物濃度，同時減輕全身毒性反應(yīng)。而全身化療可直接殺滅胸膜上的轉(zhuǎn)移病灶和肺部的原發(fā)腫瘤，有報道[2]，惡性胸腔積液單純經(jīng)靜脈全身化療的療效為36.3%，而應(yīng)用胸腔和靜脈雙途徑化療的療效達到 68.2%。另有研究[3]發(fā)現(xiàn)惡性胸腔積液局部常規(guī)治療的有效率為 57%，聯(lián)合全身化療的總有效率為 87%，顯示胸腔和靜脈雙途徑化療在控制胸腔積液治療上有顯著療效，為臨床治療胸腔積液提供理論依據(jù)。

IL-2 是免疫調(diào)節(jié)劑， 它激活淋巴細胞產(chǎn)生一種淋巴因子，抑制腫瘤細胞的分化和增殖，增強 NK 細胞活性，誘導(dǎo)、活化 LAK 細胞，達到治療腫瘤的目的 。與化療藥聯(lián)合應(yīng)用，具有增強抗癌的作用[6]。徐世新等研究發(fā)現(xiàn)IL-2聯(lián)合卡鉑胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液有效率高，毒副反應(yīng)輕微[7]。而且對于體質(zhì)較弱、有大量胸腔積液而不能進行全身化療的中晚期癌癥患者尤為適宜[8]。

培美曲塞是一個新的結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團的多靶點抗葉酸化療藥物，通過干擾細胞復(fù)制過程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用。于2008年美國FDA批準(zhǔn)培美曲塞與順鉑聯(lián)用作為晚期NSCLC的一線治療方案。2011年NCCN指南推薦在選擇化療藥物維持時，培美曲塞為首選。一項有 571 例患者入組的大型隨機Ⅲ期臨床研究，對比培美曲塞與多西他賽二線治療 NSCLC 的有效率、中位生存期和生存率均無顯著性差異，但培美曲塞組的中性粒細胞減少、粒細胞減少性發(fā)熱及脫發(fā)等不良反應(yīng)顯著降低[9]。在本組中，主要不良反應(yīng)骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及胸痛等均較輕微，經(jīng)對癥治療后，在短時間內(nèi)即可緩解。

在培美曲塞全身化療基礎(chǔ)上，應(yīng)用IL-2+順鉑胸腔內(nèi)保留灌注，雙途徑聯(lián)合治療老年晚期肺腺癌惡性胸腔積液，效果顯著，具有較好的有效性和安全性，臨床值得推廣。

[1]Neragi-Miandoab S.Malignant pleural effusion，current and evolving approaches for its diagnosis and management[J].Lung Cancer，2006，54（1）:1-9.

[2]王小紅，郭曉先，毋永娟，等.胸腔和靜脈雙途徑化療治療22例惡性胸腔積液[J].中國癌癥雜志，2003，13（3）:284-286.

[3]謝彤，劉德森，茅乃權(quán)，等.局部治療與全身化療在肺癌所致惡性胸腔積液中的應(yīng)用[J].四川腫瘤防治，2007，20（3）:163-165.

[4]Straten P，Guldberg Sehrama D.In situcytokine therapy Redistrbufion of elonally expanded T cells[J].Eur J Immunol，2001，31（1）:250-258.

[5]張福紅.支氣管動脈內(nèi)灌注化療治療肺癌的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，5（11）：36-37.

[6]張國平，賴淑珍，劉丹嬋.重組人白介素治療惡性胸腔積液56例臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2004，12（2）:149-150.

[7]徐世新，姚舒，陸淑鳳.重組白介素2聯(lián)合卡鉑胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液臨床觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，12（17）：61-69.

[8]吳華家，張捷.白介素22治療30例肺癌惡性胸腔積液的臨床觀察[J].臨床肺科雜志，2005，10（3）:279-280.

[9]Scagliotti G V，Parikh P，Von Pawel J，et al.Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（21）：3543-3551.