董治燕，賈 蕾

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院東關(guān)分院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 延安 716000）

·臨床研究·

依達(dá)拉奉聯(lián)合丹參川芎嗪治療腦梗死對(duì)患者脂質(zhì)過(guò)氧化和IL-1β水平的影響

董治燕，賈 蕾

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院東關(guān)分院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 延安 716000）

目的 研究依達(dá)拉奉聯(lián)合丹參川芎嗪對(duì)急性腦梗死患者脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物及炎癥細(xì)胞因子IL-1β水平的影響。方法將88例急性腦梗死患者隨機(jī)分為治療組(45例)和對(duì)照組(43例)，對(duì)照組給予依達(dá)拉奉及其他常規(guī)治療；對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用丹參川芎嗪治療。分別檢測(cè)兩組患者治療前后血清脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物ox-LDL、MDA水平，抗氧化物質(zhì)PON-1活性及炎癥細(xì)胞因子IL-1β濃度的變化，并進(jìn)行相關(guān)性研究。結(jié)果治療前，兩組患者血清ox-LDL、MDA、PON-1及IL-1β差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者ox-LDL、IL-1β水平較治療前顯著降低(P＜0.01)，而PON-1水平顯著增高(P＜0.05)。其中，ox-LDL、IL-1β的降低及PON-1水平的增高較對(duì)照組更具顯著性(P＜0.05)。相關(guān)性研究表明，IL-1β與PON-1呈輕度負(fù)相關(guān)(r=-0.452，P=0.027)。結(jié)論依達(dá)拉奉與丹參川芎嗪聯(lián)合治療能有效抑制急性腦梗死患者IL-1β表達(dá)，增加PON-1活性，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。

腦梗死；脂質(zhì)過(guò)氧化；依達(dá)拉奉；丹參川芎嗪；白介素-1β

腦梗死(Cerebral infarction)是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)的急危重癥，國(guó)內(nèi)外眾多研究表明，血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)過(guò)氧化損傷可通過(guò)多種作用途徑影響本病的病理進(jìn)展[1]。依達(dá)拉奉對(duì)梗死后腦缺血期神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定起作用，能有效抑制氧化應(yīng)激損傷，對(duì)腦組織起保護(hù)作用[2]。丹參川芎嗪是臨床常用的中成藥制劑，可通過(guò)多種生物學(xué)作用改善血流動(dòng)力學(xué)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，使腦梗死患者受益。本研究聯(lián)合使用依達(dá)拉奉與丹參川芎嗪治療急性腦梗死，觀察治療前后患者脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物和促炎細(xì)胞因子白介素1β(IL-1β)的變化，探討它們?cè)谀X梗死治療中的保護(hù)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選擇2010年3月至2012年3月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的88例急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，其中，男40例，女48例；年齡55～78歲，平均(61.5±7.2)歲。所有病例均符合第4屆全國(guó)腦血管病會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病時(shí)間在48 h內(nèi)，具有急性腦梗死典型臨床表現(xiàn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)梗死區(qū)體積＞3 cm3。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并心、肺、肝、腎功能不全者；2)年齡超過(guò)80歲者；3)合并嚴(yán)重感染者；4)合并腫瘤者。

1.2 治療方法 按照隨機(jī)、對(duì)照原則將88例患者分為治療組(45例)和對(duì)照組(43例)，兩組患者在年齡、性別比例、病情嚴(yán)重程度等方面基本相似。治療組患者給予依達(dá)拉奉注射液(南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031342，用法：30 mg，加入0.9%氯化鈉針250 ml，2次/d)治療，并酌情給予脫水劑及利尿藥物(甘露醇、甘油果糖、速尿)、吸氧、控制血壓、調(diào)脂(阿托伐他汀)、抗栓(阿司匹林、波利維)等對(duì)癥治療，避免使用其他抗氧化劑和自由基清除劑。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用丹參川芎嗪注射液(10 ml，貴州拜特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H52020959，用法：30 ml加入0.9%氯化鈉針250 ml，1次/d)。兩組總療程均為14 d。

1.3 觀察指標(biāo)與實(shí)驗(yàn)方法 所有患者均在治療前及治療結(jié)束后1 d，于清晨空腹時(shí)采血3 ml，離心取上清存-20℃冰箱保存，備檢。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、IL-1β水平采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)測(cè)定，試劑盒購(gòu)自伊萊瑞特生物技術(shù)科技有限公司，檢測(cè)儀器為德國(guó)Benchmark公司酶標(biāo)儀；丙二醛(MDA)濃度采用比濁法測(cè)定；PON1活性采用速率法測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman分析，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血漿ox-LDL、MDA、PON1和IL-1β的變化 治療前，兩組患者血清ox-LDL、MDA、PON1和IL-1β水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，治療組患者ox-LDL和IL-1β水平較治療前顯著降低，而PON1活性則顯著增高(P＜0.05)。治療后，治療組患者ox-LDL和IL-1β水平的降低及PON1活性的增高較對(duì)照組更具顯著性(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后ox-LDL、MDA、PON1活性和IL-1β水平的變化

表1 兩組患者治療前后ox-LDL、MDA、PON1活性和IL-1β水平的變化

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；**P＜0.01；與治療前比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù)ox-LDL (μg/L) MDA (nmol/ml) PON1 (kU/L) IL-1β (pg/ml)治療組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后45 575.5±178.3 449.4±186.9**#15.5±8.3 13.8±6.9 105.5±48.4 175.5±88.6**#45.5±18.6 16.5±8.3**#43 592.4±267.4 479.5±185.7*16.7±8.8 14.5±5.3 117.5±68.3 135.5±18.7*53.5±22.5 23.5±9.9*

2.2 治療組患者IL-1β與PON1活性的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果表明，經(jīng)依達(dá)拉奉和丹參川芎嗪聯(lián)合治療后，患者血漿IL-1β水平的降低與PON1活性的增高關(guān)系密切，二者呈輕度負(fù)相關(guān)性(r=-0.452，P＜0.05)。

3 討論

急性腦梗死是一種嚴(yán)重的腦缺血性疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。動(dòng)脈粥樣硬化是腦缺血性疾病重要的病理基礎(chǔ)，自由基產(chǎn)生增加及其誘發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[1]。對(duì)氧磷酯酶1(PON1)是一種與含有載脂蛋白A1的HDL緊密合的特殊抗氧化物質(zhì)，可有效抑制LDL氧化，有研究表明，PON1活性的增加可能在急性腦梗死中起保護(hù)作用[3]。本研究通過(guò)觀察依達(dá)拉奉聯(lián)合丹參川芎嗪治療對(duì)急性腦梗死患者血漿脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物(ox-LDL和MDA)濃度和抗氧化物質(zhì)PON1活性以及炎癥細(xì)胞因子IL-β水平的影響，旨在分析二藥聯(lián)合使用對(duì)急性腦梗死患者的發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制。

腦梗死發(fā)生后，機(jī)體ROS、RNS等氧化性基團(tuán)產(chǎn)生增加，后者通過(guò)鈣超載、興奮性氨基酸等多種生物學(xué)途徑導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和核酸等生命物質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能破壞，引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡[4]。ox-LDL和MDA均為自由基攻擊機(jī)體脂質(zhì)成分后形成的氧化產(chǎn)物，臨床研究表明急性腦梗死患者體內(nèi)ox-LDL和MDA水平顯著增高，并與梗死病灶面積大小密切相關(guān)，但是關(guān)于腦梗死患者體內(nèi)抗氧化物質(zhì)PON1水平的相關(guān)研究少見(jiàn)[5]?；A(chǔ)研究則表明ox-LDL可通過(guò)滅活血管舒張因子一氧化氮、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮單核細(xì)胞粘附和引起炎癥細(xì)胞因子釋放增加等生物學(xué)作用導(dǎo)致梗死后缺血-再灌注損傷加劇[6]。因此，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化損傷和抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)可能對(duì)減輕腦缺血性損害有益。

依達(dá)拉奉是一種羥自由基清除劑，主要通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性發(fā)揮作用，臨床中主要用于腦卒中和腦出血的治療[2]。丹參川芎嗪是主要成份為丹參酮和川芎嗪，靜脈滴注在體內(nèi)廣泛分布，能快速透過(guò)血腦屏障，在腦組織中持久存在，具有抗血小板聚集、降低血黏度等作用。有研究表明丹參酮能有效降低心絞痛患者體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平，并可抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)及其引起的炎癥反應(yīng)[7]。本試驗(yàn)結(jié)果顯示依達(dá)拉奉和丹參川芎嗪聯(lián)合治療后，急性腦梗死患者血漿ox-LDL水平明顯降低，而PON1明顯升高，且PON1水平的增高與IL-1β的降低密切相關(guān)，說(shuō)明二藥聯(lián)合使用后，可能通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，減輕血管炎癥反應(yīng)及抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用而對(duì)急性腦梗死發(fā)揮保護(hù)作用，其具體作用機(jī)制尚需通過(guò)更多的基礎(chǔ)與臨床研究明確。

[1]Adibhatla RM,Hatcher JF.Altered lipid metabolism in brain injury and disorders[J].Subcell Biochem,2008,49:241-268.

[2]鄒立華,李 惠,陳小丹,等.依達(dá)拉奉聯(lián)合高壓氧治療腦梗死64例療效分析[J].海南醫(yī)學(xué),2010,4:18-20.

[3]Androutsopoulos VP,Kanavouras K,Tsatsakis AM.Role of paraoxonase 1(PON1)in organophosphate metabolism:implications in neurodegenerative diseases[J].Toxicol Appl Pharmacol,2011,256 (3):418-424.

[4]Olmez I,Ozyurt H.Reactive oxygen species and ischemic cerebrovascular disease[J].Neurochem Int,2012,60(2):208-212.

[5]蔣興亮,周京國(guó),唐 中.腦梗死患者血漿對(duì)氧磷酯酶1和氧化低密度脂蛋白水平的變化及意義[J].中華老年心腦血管病雜志, 2008,25:1026-1027.

[6]Ishigaki Y,Oka Y,Katagiri H.Circulating oxidized LDL:a biomarker and a pathogenic factor[J].Curr Opin Lipidol,2009,20(5): 363-369.

[7]許鴿屏,蘇 華.丹參酮對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛患者炎癥因子的影響[J].海南醫(yī)學(xué),2008,19(3):31-33.

R743.33

B

1003—6350(2012)20—022—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.20.008

2012-04-25)

董治燕（1980—），女，陜西省延安市人，主治醫(yī)師，本科。