張迎春，麻樹(shù)人，張 寧，潘汝明，趙云峰，趙志峰

膽管乳頭狀瘤臨床分析及文獻(xiàn)研究

張迎春，麻樹(shù)人，張 寧，潘汝明，趙云峰，趙志峰

目的 探討膽管乳頭狀瘤的臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)、診斷及治療方法。方法 對(duì)我院1994—2011年確診的7例膽管乳頭狀瘤的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，同時(shí)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)同期有關(guān)膽管乳頭狀瘤的報(bào)道11篇文獻(xiàn)29例患者，并進(jìn)行分析。結(jié)果 膽管乳頭狀瘤臨床表現(xiàn)為腹痛占91．7%，腹痛伴有黃疸占72．2%;實(shí)驗(yàn)室檢查血清總膽紅素升高占69．4%，CA19-9升高占37．5%;影像學(xué)提示膽總管擴(kuò)張占88．9%，組織學(xué)檢查癌變占30．6%，隨訪28例，復(fù)發(fā)率為53．6%，病死率為35．7%。結(jié)論 膽管乳頭狀瘤臨床表現(xiàn)缺乏特異性，該病的確診最終依賴(lài)于病理檢查，手術(shù)切除病變組織是其主要治療方法。

膽管腫瘤;乳頭狀瘤;診斷;病理學(xué)，臨床

膽管乳頭狀瘤在臨床較罕見(jiàn)，自1959年Caroli等［1］報(bào)道以來(lái)，在我國(guó)僅有部分散發(fā)病例報(bào)道。該病臨床過(guò)程表現(xiàn)復(fù)雜，預(yù)后及治療方式均不明確。乳頭狀瘤多侵犯膽管樹(shù)，反復(fù)發(fā)作的膽管炎和黃疸是該病的主要特征，盡管膽管乳頭狀瘤報(bào)道為良性腫瘤，但其具有潛在惡變性質(zhì)，進(jìn)展為癌已有報(bào)道。該病主要的致死原因?yàn)橹匕Y膽管炎和肝衰竭。本文報(bào)告我院近年來(lái)收治的膽管乳頭狀瘤7例的同時(shí)，檢索國(guó)內(nèi)有關(guān)報(bào)道，對(duì)該病的病理特征、診斷和治療進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 1994—2011年我院內(nèi)窺鏡科收治經(jīng)病理證實(shí)的膽管乳頭狀瘤7例，男3例，女4例;年齡52～83歲，平均72．9歲。詳細(xì)資料見(jiàn)表1。

1.2 文獻(xiàn)收集 以“膽管乳頭狀瘤”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)(1994—2011年)的資料，共檢索到11篇文獻(xiàn)29例患者納入研究［2-12］，其中10篇為個(gè)案報(bào)道。29例中男16例，女13例;年齡45～75歲，平均61．9歲。

2 結(jié)果

我院收治的7例行肝功能檢查示:血清總膽紅素(TBIL)20～385 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)7 ～239 μmol/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)10 ～713 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)6～190 U/L，堿性磷酸酶(AKP)58 ～ 1147 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)255～495 U/L。3例行腫瘤標(biāo)記物檢查，其中1例血清癌抗原(CA)19-1異常升高(173．6 U/L)，血清癌胚抗原(CEA)及甲胎蛋白(AFP)正常。7例均行超聲檢查，全部提示膽總管擴(kuò)張，其中伴有肝內(nèi)膽管擴(kuò)張5例，伴有主胰管擴(kuò)張和膽囊增大各1例;超聲考慮為膽總管結(jié)石3例，考慮膽管癌2例。行CT檢查4例，均提示膽總管擴(kuò)張;CT考慮膽總管下段結(jié)石2例，膽管下段癌、胰頭癌各1例。1例行磁共振胰膽管成像(MRCP)檢查，提示膽總管下段狹窄。7例行ERCP檢查，6例內(nèi)鏡下均見(jiàn)十二指腸乳頭開(kāi)口變大，類(lèi)似魚(yú)嘴樣，可見(jiàn)大量半透明膠凍狀黏液自十二指腸乳頭流出，或從膽管內(nèi)抽出膠凍狀黏液;1例見(jiàn)乳頭占位性病變，表面有糜爛壞死組織，仍可見(jiàn)膠凍狀黏液自乳頭內(nèi)流出，術(shù)中用球囊或網(wǎng)籃清理膽道可見(jiàn)大量半透明、膠凍狀黏液自膽道流出。7例行造影檢查均表現(xiàn)為膽總管擴(kuò)張，其中合并肝內(nèi)膽管擴(kuò)張2例，主胰管擴(kuò)張1例;擴(kuò)張的膽管內(nèi)可見(jiàn)不規(guī)則、絮狀漂浮的充盈缺損影，3例伴有膽管結(jié)石。病理報(bào)告不典型增生6例，癌變1例(圖1～4)。治療后所有患者進(jìn)行了隨訪。3例生存期均＞24個(gè)月，3例仍在隨訪中，1例死于重癥膽管炎。

表1 膽管乳頭狀瘤7例臨床資料

圖1 膽管上皮中度不典型增生HE×200

圖2 B超示膽總管擴(kuò)張，內(nèi)可見(jiàn)占位性病變

圖3 術(shù)中用球囊清理膽道，見(jiàn)大量半透明、膠凍狀黏液自腫大的十二指腸乳頭內(nèi)流出

圖4 內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影示肝右膽管擴(kuò)張，內(nèi)可見(jiàn)不規(guī)則充盈缺損，行鼻膽管引流術(shù)

本院收治的7例及文獻(xiàn)檢索的29例共36例中，男女比例為1．1∶1(19/17);年齡45～83歲，平均64．2歲。臨床表現(xiàn)為腹痛占91．7%(33/36)，腹痛伴有黃疸占72．2%(26/36);實(shí)驗(yàn)室檢查T(mén)BIL升高占69．4%(25/36)，CA19-9 升高占37．5%(3/8);影像學(xué)檢查提示膽總管擴(kuò)張占88．9%(32/36)，考慮膽管結(jié)石占 58．3%(21/36)，占位性病變占25．0%(9/36);單純膽總管病變占 44．4%(16/36)，膽總管合并肝內(nèi)膽管病變占16．7%(6/36)，左、右肝內(nèi)膽管病變占13．9%(5/36)，單純左肝內(nèi)膽管病變占25．0%(9/36)，單純右肝內(nèi)膽管病變占5．5%(2/36)，病變累及左肝內(nèi)膽管較多，占 47．2%(17/36);腫瘤單發(fā)占 36．1%(13/36)，多發(fā)占63．9%(23/36);伴有膽管結(jié)石占 47．2%(17/36);手術(shù)治療占86．1%(31/36)，其中部分肝葉切除占45．2%(14/31);9例曾行ERCP檢查并行內(nèi)支架或鼻膽管引流術(shù)(ENBD)。組織學(xué)檢查癌變占30．6%(11/36)，不典型增生占 44．4%(16/36)。28 例進(jìn)行了隨訪，復(fù)發(fā)率為53．6%(15/28)，病死率為35．7%(10/28)。

3 討論

膽管乳頭狀瘤在臨床十分罕見(jiàn)［13］，但其發(fā)病率有可能被低估，因?yàn)榇蠖嗖±龍?bào)告多為手術(shù)或尸檢證實(shí)后的回顧性分析［14］。

3.1 病因與發(fā)病機(jī)制 膽管乳頭狀瘤確切的病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，多數(shù)報(bào)道認(rèn)為該病與化膿性膽管炎、先天性膽管囊腫、膽管結(jié)石反復(fù)感染、乙型或丙型肝炎后肝硬化、肝吸蟲(chóng)病、異位胰腺、膽道系統(tǒng)異常等慢性膽道疾病引起的膽汁淤積以及長(zhǎng)期胰液刺激，導(dǎo)致膽管周?chē)缀湍懝苤車(chē)掀ぴ錾虿坏湫驮錾嘘P(guān)［15］。有報(bào)道認(rèn)為K-ras基因突變、p53基因過(guò)度表達(dá)等可能是膽管乳頭狀瘤發(fā)病的基因基礎(chǔ)［16］。文獻(xiàn)報(bào)道膽管乳頭狀瘤在我國(guó)香港、日本、韓國(guó)等地多發(fā)，因此考慮該病與種族、地理及文化差異等有關(guān)［17］。

3.2 臨床表現(xiàn) 本研究結(jié)果顯示，該病平均發(fā)病年齡為64．2歲，男女比例為1．1∶1，其中確診時(shí)年齡已＞60歲的占63．9%(23/36)，與文獻(xiàn)報(bào)道該病平均發(fā)病年齡63歲相近［17］。該病無(wú)特殊臨床表現(xiàn)，術(shù)前很難與炎性疾病或腫瘤區(qū)分。臨床上，通常因腫瘤組織或其分泌大量黏液堵塞膽總管，阻礙膽汁流動(dòng)而表現(xiàn)為膽管炎癥狀，如可表現(xiàn)為反復(fù)的上腹部痛、黃疸等。本研究臨床表現(xiàn)為腹痛占91．7%，腹痛伴有黃疸占72．2%，但這些臨床表現(xiàn)對(duì)于膽管乳頭狀瘤的診斷并無(wú)特異性。

3.3 醫(yī)技檢查與診斷 實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為與膽道梗阻有關(guān)的 TBIL、DBIL、AKP、γ-GT 升高，嚴(yán)重者可有肝功能損害表現(xiàn)，40%的患者腫瘤標(biāo)記物CA19-9水平增高［17］。本研究中8例行 CA19-9水平檢測(cè)，其中3例增高，占37．5%，而 CEA、AFP正常。影像檢查如B超提示膽總管或肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，考慮結(jié)石，但未見(jiàn)遠(yuǎn)處聲影衰減;CT僅能提示肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張或膽管內(nèi)軟組織影，膽管內(nèi)腫瘤難以被發(fā)現(xiàn)［18］，多誤診為乳頭部或壺腹部癌，且與膽管囊腺瘤和膽管囊腺癌及肝膿腫難以區(qū)分，而腫瘤脫落的碎片或壞死組織與結(jié)石在影像表現(xiàn)方面也難以鑒別。本研究影像學(xué)檢查提示膽總管擴(kuò)張占88．9%，考慮膽管結(jié)石占58．3%，占位性病變占25．0%。ERCP檢查具有典型的內(nèi)鏡下及影像學(xué)特征，十二指腸鏡下可見(jiàn)乳頭腫大，開(kāi)口呈魚(yú)嘴樣改變，自腫大的乳頭內(nèi)流出大量透明膠凍狀黏液或血液沿十二指腸流出，球囊或網(wǎng)籃清理膽道時(shí)可見(jiàn)膠凍狀黏液流出［19］;造影可見(jiàn)膽總管擴(kuò)張和(或)肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，于擴(kuò)張的膽管內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)不規(guī)則、絮狀漂浮的充盈缺損影。所見(jiàn)充盈缺損難與占位性病變或結(jié)石鑒別，球囊拖拉時(shí)，在越過(guò)充盈缺損時(shí)可見(jiàn)其被球囊擠壓變形，球囊過(guò)后可恢復(fù)。部分乳頭狀瘤可沿一側(cè)膽管壁葡行發(fā)育，造影見(jiàn)膽總管狹窄。本研究中7例在行ERCP檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)膽管乳頭狀瘤，因此，如果內(nèi)鏡下見(jiàn)乳頭腫大，并有半透明膠凍狀黏液流出，造影見(jiàn)不規(guī)則充盈缺損時(shí)，應(yīng)高度懷疑膽管乳頭狀瘤。膽管乳頭狀瘤可單獨(dú)累及肝外膽管、肝內(nèi)膽管或同時(shí)累及肝、內(nèi)外膽管，有報(bào)道其發(fā)生率分別為58%、9%、33%［20］。本研究單純膽總管病變占44．4%，膽總管合并肝內(nèi)膽管病變占16．7%，左、右肝內(nèi)膽管病變占13．9%，單純左肝內(nèi)膽管病變占25．0%，單純右肝內(nèi)膽管病變占5．5%，病變累及左肝內(nèi)膽管較多占47．2%。

3.4 病理 膽管乳頭狀瘤的確診最終依賴(lài)于病理診斷。雖然在行ERCP過(guò)程中可行細(xì)胞學(xué)檢查，但據(jù)報(bào)道，細(xì)胞學(xué)對(duì)該病的診斷價(jià)值較小。本研究中3例多次行細(xì)胞學(xué)檢查未提示膽管乳頭狀瘤。術(shù)中膽道鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)在膽管內(nèi)呈乳頭狀生長(zhǎng)的腫瘤，術(shù)中冰凍切片可以提供組織學(xué)證據(jù)，對(duì)確診有較大幫助。該病病理分型可分為五型［21］:Ⅰ型為低度不典型增生的膽管上皮細(xì)胞，Ⅱ型為高度不典型增生的膽管上皮細(xì)胞，Ⅲ型為原位癌，Ⅳ型為微觀侵犯的腺癌，Ⅴ型為乳頭狀腺癌并侵犯基質(zhì)。病理特征是無(wú)數(shù)分葉樣的乳頭狀內(nèi)折，它由柱狀上皮細(xì)胞圍繞被來(lái)自固有膜結(jié)締組織支持的纖細(xì)的纖維血管頸組成，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，傾向于沿黏膜表面播散。在腫瘤晚期亦可侵犯膽管壁并穿透膽管壁向外部生長(zhǎng)。組織病理學(xué)顯示腫瘤內(nèi)膽管乳頭狀腺癌、腺瘤、不典型增生經(jīng)常共同存在。外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤呈單發(fā)或多發(fā)，二者在病理形態(tài)和組織學(xué)方面相似，也許膽管乳頭狀瘤是膽管內(nèi)多源性的乳頭腺瘤，或在早期，病變從局部開(kāi)始以后，隨時(shí)間而進(jìn)展為彌漫性膽管內(nèi)病變。本研究有一篇報(bào)道8例膽管乳頭狀瘤術(shù)前MRCP與10個(gè)月前比較膽總管內(nèi)的腫塊明顯增多和變大。

3.5 治療 膽管乳頭狀瘤認(rèn)為是一種具有潛在惡性的良性腫瘤，其原位癌或浸潤(rùn)性癌發(fā)病率約為25% ～42%，Lee等［15］報(bào)道膽管乳頭狀瘤惡變率達(dá)83%。本研究組織學(xué)檢查癌變占30．6%，不典型增生占44．4%，所以行包括受累膽管在內(nèi)的肝切除術(shù)為首選治療，但術(shù)后約70%可復(fù)發(fā)。我院收治的7例中，2例行部分肝切除后，分別在術(shù)后2、11年內(nèi)復(fù)發(fā)。對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)或不愿意行手術(shù)治療的患者可以行內(nèi)外引流、光動(dòng)力學(xué)、管腔內(nèi)放療等方法治療。Gunven等［22］報(bào)道了1例兩葉膽管同時(shí)受累的病例，通過(guò)經(jīng)皮肝穿刺的膽道鏡將銥-192絲插入受累的膽管內(nèi)行照射治療，患者6年后復(fù)查MRCP未見(jiàn)復(fù)發(fā)。對(duì)于膽管內(nèi)乳頭狀瘤分泌大量黏液反復(fù)出現(xiàn)黃疸的患者行ERCP清理膽道內(nèi)腫瘤組織后放置支架或行ENBD，癥狀可迅速緩解。因此，對(duì)于腫瘤復(fù)發(fā)或失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，內(nèi)鏡治療不失為一種好的方法。行ERCP后可根據(jù)造影情況判斷病情，利用球囊或網(wǎng)籃清理膽道內(nèi)腫瘤組織，然后置入支架或鼻膽管行膽道引流等姑息性治療可緩解癥狀。由于腫瘤組織分泌大量的黏液，?？啥氯鞴芏鴮?dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)，所以?xún)?nèi)鏡治療可反復(fù)應(yīng)用于黃疸復(fù)發(fā)者，我院收治的1例黃疸反復(fù)發(fā)作，曾行9次ERCP更換內(nèi)支架、放置鼻膽引流管，均能緩解癥狀。2例多次出現(xiàn)腫瘤分泌黏液而致膽總管梗阻時(shí)，在放置鼻膽引流管后，于鼻膽引流管內(nèi)注入5-氟尿嘧啶灌注治療，分別治療3、5 d后，可見(jiàn)引流通暢，膽汁明顯變清亮。但對(duì)于左右肝內(nèi)膽管廣泛受累和反復(fù)發(fā)生膽道感染或出現(xiàn)膽汁性肝硬化的患者，肝移植術(shù)是唯一有效的治療方法，膽管乳頭狀瘤已成為肝移植術(shù)新的適應(yīng)證［23］。

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Clinical Analysis and Literature Review of Biliary Papillomatosis

ZHANG Ying-chun，MA Shu-ren，ZHANG Ning，PAN Ru-ming，ZHAO Yun-feng，ZHAO Zhi-feng(Department of Endoscopes，Shenyang Millitary Area Command，Shenyang 110016，China)

Objective To explore the clinical manifestations，features，diagnosis and treatments of biliary papillomatosis．Methods The clinical data of 7 patients with biliary papillomatosis from 1994 to 2011 were retrospectively analyzed，11 pieces of literature of biliary papillomatosis involving 29 patients were searched and analyzed in the CNKI database．Results Clinical manifestations of biliary papillomatosis were abdominal pain(91．7%)and abdominal pain combined with jaundice(72．2%)．Laboratory examination found TBIL stepping-up(69．4%)and CA19-9 stepping-up(37．5%)．Iconography showed choledochectasia(88．9%)．Canceration rate was 30．6%by histological examination．The recurrence rate was 53．6%and fatality rate 35．7%in the following-up of 28 patients．Conclusion Biliary papillomatosis has no specific clinical manifestations．It may be definitely diagnosed with pathological examination．The main therapeutic method is surgical ablation of lesion tissues．

Bile duct neoplasms;Papilloma;Diagnosis;Pathology，clinical

R735．8

A

2095-140X(2012)08-0032-04

10．3969/j．issn．2095-140X．2012．08．010

2012-06-07 修回時(shí)間:2012-06-22)

110016沈陽(yáng)，沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)窺鏡科

麻樹(shù)人，電話(huà):13904031889;E-mail:shuren_ma@163．com