馬丁

(任智慧 編譯中南大學(xué)糖尿病中心/中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科)

介紹

胰島素抵抗（IR）主要是由于長期過多能量攝入所致的肥胖引起，且被認(rèn)為是2型糖尿?。═2DM）發(fā)病的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測變量。大多數(shù)情況下體重減輕可以提高胰島素的敏感性，相應(yīng)的，能夠長期堅(jiān)持的低能量安全飲食可被用于減輕胰島素抵抗。像地中海飲食中，宏觀元素構(gòu)成和吸收食物的等能轉(zhuǎn)換，可能可以獨(dú)立于體重減輕之外，對胰島素抵抗發(fā)揮額外的重要作用。體力活動(dòng)，特別是參與規(guī)律的結(jié)構(gòu)化運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目可進(jìn)一步的減輕胰島素抵抗，作用迅速且持續(xù)時(shí)間久，但這部分內(nèi)容不在本文的討論范圍之內(nèi)。

食物中脂肪成分的等能調(diào)制

膳食脂肪是多種脂肪酸（FA）的混合物，其中飽和脂肪酸（SFA）、反式不飽和脂肪酸（TFA）、單不飽和脂肪酸（MUFA）和多不飽和脂肪酸（PUFA；進(jìn)一步被分為n-3和n-6 PUFA）是其主要構(gòu)成成分?？傊镜倪^多攝入（超過每日總能量攝入的37%），不管脂肪酸的構(gòu)成怎樣，都可能加重胰島素抵抗，這可能是多種因素的共同作用結(jié)果，包括干擾胰島素與其受體的結(jié)合和增加骨骼肌中的甘油三酯。然而，如果保持總脂肪攝入占每日總能量攝入的比例＜30%，脂肪酸構(gòu)成種類的不同也會(huì)對胰島素抵抗產(chǎn)生不同的影響。

將飽和脂肪酸替換為單不飽和脂肪酸可在將近10%的程度上減輕胰島素抵抗。飽和脂肪酸可導(dǎo)致胰島素抵抗，可能與飽和脂肪酸介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量增加有關(guān)，這一增加被認(rèn)為與胰島素抵抗有關(guān)。飽和脂肪酸所引起的效應(yīng)還可能與干擾細(xì)胞膜功能、炎癥通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力和對胰島β細(xì)胞的毒性作用有關(guān)。此外，有證據(jù)顯示，飽和脂肪酸是一個(gè)在功能、結(jié)構(gòu)和代謝效應(yīng)上有差異的混合家族，其中一些飽和脂肪酸具有重要的生物學(xué)作用。高乳制品攝入（包含約70%的飽和脂肪酸），一直被認(rèn)為可降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。然而，低脂和無脂的乳制品在這方面作用更強(qiáng)，這說明，乳制品中的脂肪本身可能并不是導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低的驅(qū)動(dòng)因素。這些例子高度說明，試圖在復(fù)雜的食物中找出每個(gè)單一成分所致的代謝效應(yīng)是很困難的。

關(guān)于單不飽和脂肪酸對于胰島素抵抗改善的潛質(zhì)，目前作用機(jī)制尚未完全明了，但它可能與影響細(xì)胞膜的脂肪酸構(gòu)成有關(guān)，從而對細(xì)胞膜流動(dòng)性、離子通透性、胰島素受體親和力產(chǎn)生功能效應(yīng)，以及上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。腸促胰島素應(yīng)答和胰島β細(xì)胞功能的改變可能進(jìn)一步參與其中。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，在前瞻性隊(duì)列研究中，單不飽和脂肪酸并不能降低T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

多不飽和脂肪酸對胰島素抵抗的調(diào)制作用取決于多不飽和脂肪酸的種類（n-3或n-6），且在人類和動(dòng)物模型中的作用不同。在嚙齒類動(dòng)物，增加海洋來源的n-3多不飽和脂肪酸，但不包括n-6多不飽和脂肪酸，能夠阻止并逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，可能與抗炎效應(yīng)和調(diào)節(jié)與碳水化合物、脂肪酸代謝相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)。相反，在人類，n-6多不飽和脂肪酸可能可以改善胰島素抵抗，也可能改善糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，然而，關(guān)于n-3多不飽和脂肪酸的結(jié)果前后矛盾，且大體上沒有顯示出類似n-6多不飽和脂肪酸這種作用。在體外，一些多不飽和脂肪酸可抑制脂質(zhì)生成相關(guān)基因的表達(dá)（部分通過PPRAγ介導(dǎo)的效應(yīng)實(shí)現(xiàn)），人類n-6多不飽和脂肪酸所產(chǎn)生的有益效應(yīng)可能與此有關(guān)。

反式不飽和脂肪酸對心血管疾病的不利影響是眾所周知的，但是它們在胰島素抵抗與T2DM的發(fā)展過程中所發(fā)揮的作用還不太清楚。在小鼠中開展的研究已表明，反式不飽和脂肪酸可導(dǎo)致胰島素抵抗，就算是與富含飽和脂肪酸的食物相比。護(hù)士健康研究（The Nurses' Health Study）表明，反式不飽和脂肪酸攝入與T2DM之間有一個(gè)劑量相關(guān)關(guān)系，這可能與反式不飽和脂肪酸介導(dǎo)的炎癥因子增加有關(guān)。然而，炎癥與糖尿病的因果關(guān)系并沒有被證實(shí)；我們自己的研究表明，在健康人中使用乙酰水楊酸預(yù)處理可減輕脂質(zhì)介導(dǎo)的胰島素抵抗，且與循環(huán)中炎癥標(biāo)志物的改變無關(guān)。迄今為止，尚無長期的隨機(jī)對照試驗(yàn)，來研究膳食中脂肪構(gòu)成與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。飲食中各種成分調(diào)整所產(chǎn)生的效應(yīng)，包括脂肪構(gòu)成的調(diào)制，總結(jié)在表1中。

碳水化合物的質(zhì)量

低脂飲食獲得的適度成功，促進(jìn)了相關(guān)替代策略的研究，包括低血糖生成指數(shù)（GI）飲食研究。傳統(tǒng)的高碳水化合物飲食，造成餐后血糖和胰島素濃度的增加，可能可以平衡脂質(zhì)氧化、能源分區(qū)和代謝靈活性。在觀察性研究中，食物血糖指數(shù)的提高可獨(dú)立地與高胰島素抵抗發(fā)生率相關(guān)，而低血糖指數(shù)飲食可改善T2DM患者整個(gè)機(jī)體的胰島素抵抗。然而，并不是所有的研究都顯示低血糖指數(shù)飲食對胰島素抵抗和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)具有保護(hù)作用，而且許多低血糖指數(shù)飲食也富含谷物纖維，可使結(jié)果分析和效應(yīng)分離變得復(fù)雜。事實(shí)上，在一個(gè)聲稱低血糖指數(shù)飲食優(yōu)于高谷物纖維飲食的近期研究中，其低血糖指數(shù)組擁有更高的谷物纖維成分，這又高度說明了，試圖評價(jià)復(fù)雜的食物中每個(gè)單一成分代謝效應(yīng)的困難性。

膳食纖維

許多關(guān)于纖維攝入與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間有強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)性的假設(shè)，主要與從水果和蔬菜中獲得的可溶性纖維有關(guān)，它具有粘性和（或）凝膠特質(zhì)，可影響血糖指數(shù)與血脂；還有與來自未消化吸收的纖維經(jīng)腸道微生物發(fā)酵形成的短鏈脂肪酸（SCFA）所具有的潛在代謝益處有關(guān)。然而，在嚙齒類動(dòng)物少有的幾個(gè)有意義的長期研究（＞45周）中，只改變一種成分，即可溶性/可發(fā)酵纖維（瓜爾膠）或不溶性/不可發(fā)酵纖維（谷物纖維提取物），其他成分均相同，這一研究結(jié)果打破了關(guān)于可溶性纖維短期益處的傳統(tǒng)認(rèn)識，短鏈脂肪酸累積后使得總能量攝入增加，進(jìn)而導(dǎo)致更加肥胖和胰島素抵抗表型，可能可以解釋這一結(jié)果。這種效應(yīng)在人類中可能也同樣適用。值得一提的是，大型前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析顯示高谷物纖維攝入可帶來糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的顯著降低（遠(yuǎn)端五分位數(shù)相對危險(xiǎn)度[RR]0.67, 95%CI 0.62～0.72），但與水果(RR 0.96，95%CI 0.88～1.04)或蔬菜(RR 1.04， 95%CI 0.94～1.15)攝入并沒有什么關(guān)聯(lián)。更重要的是，

在美國前瞻性隊(duì)列研究中，谷物纖維的主要來源是來自小麥麩皮的不溶于水的纖維素和半纖維素，非粘性且適度發(fā)酵。

表1 飲食調(diào)整對胰島素抵抗和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的影響

在等能量的情況下，應(yīng)用血糖-高胰島素鉗夾技術(shù)，谷物纖維的攝入最近被認(rèn)為可在短期及長期水平上，改善機(jī)體的整體胰島素抵抗。這些效應(yīng)似乎是劑量依賴性的，但獨(dú)立于結(jié)腸發(fā)酵、腸道主導(dǎo)菌群的改變或胰高血糖素樣肽（GLP-1）循環(huán)之外。我們最近提出了一個(gè)新的概念，有助于解釋攝入谷物纖維導(dǎo)致的胰島素抵抗改善，即是谷物纖維可能抑制了膳食蛋白質(zhì)在上段腸道的消化和（或）吸收，從而阻礙了氨基酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗。然而，這一概念需要在獨(dú)立研究中被證實(shí)，介時(shí)，目前尚未明了的機(jī)制可能會(huì)被進(jìn)一步發(fā)掘；這種例子包括谷物纖維誘導(dǎo)的關(guān)于膽汁酸結(jié)合和代謝的調(diào)制。

高蛋白（HP）飲食

高蛋白飲食可對血脂、身體構(gòu)成和減肥帶來有益的影響，至少在短期內(nèi)。高蛋白飲食對減肥帶來益處的原因可能在于高蛋白飲食帶來飽腹感、使得可供選擇的食物種類減少以及在缺乏碳水化合物的情況下導(dǎo)致的厭油膩感。將食物中的蛋白質(zhì)比例由15%降至10%會(huì)導(dǎo)致更多的總能量攝入，主要來自兩餐之間的可口食物，進(jìn)一步表明高蛋白飲食可幫助總能量攝入的減少。然而，任何飲食結(jié)構(gòu)都很難達(dá)到長期的減肥效果，而且我們還要考慮到，有報(bào)道提到健康人輸注氨基酸時(shí)發(fā)生急性胰島素抵抗，是由于翻譯起始因子絲氨酸激酶6-1（S6K1）使得胰島素級聯(lián)信號通路的下游因素發(fā)生磷酸化，從而抑制葡萄糖攝取。與之相一致的是，長期的高蛋白飲食可導(dǎo)致整個(gè)機(jī)體的胰島素抵抗，這與參與哺乳動(dòng)物靶向雷帕霉素（mTOR）/S6K1信號通路的因子表達(dá)上調(diào)有關(guān)，還與對胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞分泌胰高血糖素和胰島素的刺激增加、高糖原分解和刺激糖異生有關(guān)。

在短期內(nèi)，這些副作用可能會(huì)被高蛋白飲食帶來的減肥效應(yīng)所補(bǔ)償，至少對于體力活動(dòng)的人來說，瘦肉（肌肉）含量的增加也是通過mTOR/S6K1途徑介導(dǎo)的。但是，大多數(shù)愿意嘗試減肥飲食的受試者都是超重/肥胖的且通常是久坐不動(dòng)的。此外，關(guān)于高蛋白飲食可帶來相對長期的減肥效果至今還沒有被證實(shí)。在肥胖與基因（DiOGenes）試驗(yàn)，盡管有548個(gè)參與者被納入這項(xiàng)歐洲多中心研究中，高蛋白攝入對保持體重減輕僅能產(chǎn)生很小程度上的益處，而且在整體模型上是失敗的。在DiOGenes中，我們也發(fā)現(xiàn)高蛋白攝入（及高血糖指數(shù)碳水化合物）可能會(huì)增加低水平炎癥，可能進(jìn)一步與整體胰島素抵抗的惡化有關(guān)。

一個(gè)隨訪長達(dá)十年的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究最近表明，將全天攝入總能量的5%用動(dòng)物或總蛋白來替代碳水化合物或脂肪，均可增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)30%，這進(jìn)一步證實(shí)了HP飲食可能導(dǎo)致糖代謝惡化。食肉相關(guān)假說（The Carnivore Connection Hypothesis）顯示，在人類進(jìn)化過程中，碳水化合物攝入不足伴隨著動(dòng)物蛋白高攝入，導(dǎo)致了胰島素抵抗。這種葡萄糖從母體利用到胎兒代謝的重新定向可以提供一種生存和繁殖優(yōu)勢，同時(shí)提高了胎兒出生體重及存活率，但在一種高碳水化合物的環(huán)境下就會(huì)產(chǎn)生不利影響。有趣的是，在這種情況下，和歐洲那些已在12000年前將飲食習(xí)慣改為高碳水化合物的人群相比，最近才將飲食習(xí)慣由傳統(tǒng)狩獵期高蛋白飲食轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)代高碳水化合物攝入的人群卻擁有非常高的胰島素抵抗及T2DM發(fā)生率。

盡管多種類HP飲食策略已在普及，肥胖、胰島素抵抗及T2DM的發(fā)生率卻持續(xù)飆高。這是不是說明，這種飲食并不適合肥胖、缺少體育活動(dòng)的T2DM高危人群呢？

結(jié)論

減少能量攝入和體育鍛煉仍然是通過改變生活方式來提高胰島素敏感性最重要的方法。在現(xiàn)有的證據(jù)下，可能可以減少胰島素抵抗的其他飲食方式包括以下這些：(1)使用地中海飲食模式，但是避免攝入過多的膳食脂肪；(2)用單不飽和脂肪酸和n-6多不飽和脂肪酸替代飽和脂肪酸和反式不飽和脂肪酸；(3)強(qiáng)調(diào)食物中谷物纖維的含量，在選擇高蛋白飲食時(shí)，保持高強(qiáng)度和規(guī)律的鍛煉。地中海飲食模式可能并不很難堅(jiān)持。