曹衛(wèi)芬

引言

不同階段腎功能不全患者的糖尿病管理近來得到越來越多的關(guān)注。除了幾類降糖藥物被允許用于中度或中度腎功能不全患者外，一些降糖藥物通過減小用量和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)也可用于腎功能不全的患者。本綜述將就當(dāng)前臨床降糖藥物在腎功能不全患者中的使用進(jìn)行總結(jié)，主要針對(duì)2型糖尿病。

2型糖尿病患者的腎功能減退

用在非糖尿病個(gè)體中，腎小球?yàn)V過率會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而減退（約0.75ml/min/year），而這種衰減的進(jìn)程在心血管疾病、肥胖和糖尿病個(gè)體中會(huì)加快。高齡2型糖尿病患者更嚴(yán)重的腎功能衰減主要與高血糖的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度有關(guān)，衰減的速度和程度難以預(yù)測(cè)，這給臨床醫(yī)生使用降糖藥物帶來了困惑。

腎功能損傷程度通常根據(jù)腎小球?yàn)V過率的降低程度和尿白蛋白排泄率來進(jìn)行評(píng)估（見表1）。

2型糖尿病患者腎小球?yàn)V過率的降低并不一定與尿中白蛋白出現(xiàn)與增加的幅度平行，但通常存在相關(guān)性（如圖1）。即便嚴(yán)格控制血壓，仍有大約40%的2型糖尿病患者最終會(huì)出現(xiàn)中度腎功能不全，也就是，eGFR＜60 ml/min ；約有2%～3%的患者將進(jìn)一步發(fā)展為重度腎功能不全（eGFR＜30 ml/min)。盡管糖尿病患者仍然是臨床透析病例中最主要的部分，但2型糖尿病患者中最終發(fā)展到終末期腎病而需要接受透析或移植的比例不到1%。

2型糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥常常被視為兩個(gè)獨(dú)立的部分，其實(shí)它們之間存在密切的相互聯(lián)系，例如腎功能降低與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，腎小球?yàn)V過率降低會(huì)額外增加2型糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而蛋白尿的出現(xiàn)會(huì)進(jìn)一步增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。數(shù)項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)，2型糖尿病患者良好的血糖控制能夠延遲腎臟疾病的發(fā)生及延緩其

進(jìn)展，而且即便2型糖尿病后期血糖控制惡化，這種保護(hù)作用依然存在。因此，在診斷2型糖尿病之后，盡早實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制非常重要，同樣的，對(duì)急性腎功能不全患者血糖控制所采取的任何干預(yù)都是重要的。

表1 腎功能受損的典型表現(xiàn)

圖1 2型糖尿病患者慢性腎臟疾病典型進(jìn)展圖

表2 降糖藥在腎功能不全患者中的使用

適用于腎功能不全的不同階段的2型糖尿病降糖藥匯總于表2.

二甲雙胍

二甲雙胍?guī)缀跬耆栽谓?jīng)腎臟排泄，部分通過腎小球?yàn)V過，部分通過腎小管分泌。為了避免二甲雙胍的過度蓄積而增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)，標(biāo)簽建議當(dāng)腎小球?yàn)V過率低于60ml/min時(shí)停用二甲雙胍。然而，由于二甲雙胍應(yīng)用相當(dāng)廣泛，一些國(guó)家官方放寬了二甲雙胍在腎小球?yàn)V過率較低患者中的應(yīng)用。例如，英國(guó)的NICE建議eGFR低于45ml/min時(shí)停用二甲雙胍。然而，如果患者使用二甲雙胍已經(jīng)很好的控制血糖，即便中度腎功能不全（eGFR低至30ml/min）仍可繼續(xù)使用，但需要頻繁監(jiān)測(cè)腎功能，根據(jù)需要調(diào)整用量。此外，使用二甲雙胍時(shí)還需要全面考慮患者的其他健康狀況，盡可能避免在有其他禁忌癥時(shí)使用，如缺氧、肝功能不全。

一項(xiàng)對(duì)二甲雙胍在輕中度腎功能不全患者中使用的詳細(xì)分析提示，NICE的建議能夠讓更多的2型糖尿病患者可以在藥物蓄積和相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)最小化的前提下使用二甲雙胍。然而，頻繁監(jiān)測(cè)腎功能的重要性需要特別強(qiáng)調(diào)。

磺脲類與格列奈類

磺脲類藥物的代謝與清除途徑各異，其中有些藥物的代謝產(chǎn)物仍具有活性，從而增加了藥效，如格列本脲和格列美脲，因此避免蓄積尤為重要。由于這些代謝產(chǎn)物有一部分是經(jīng)過腎臟排泄的，因此中度腎功能不全患者需調(diào)整用量，格列本脲和格列美脲不建議用于嚴(yán)重腎病患者。這一問題在老年患者和日常生活方式有顯著改變的患者（低血糖風(fēng)險(xiǎn)高）中尤需注意。格列齊特的代謝物無(wú)活性，可用于腎功能不全患者，但仍需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和調(diào)整用量。由于磺脲類經(jīng)肝臟代謝，所以腎功能減退患者在使用此類藥物時(shí)，肝功能和藥物相互作用也是需要特別關(guān)注的問題。

瑞格列奈主要經(jīng)肝臟代謝為無(wú)活性產(chǎn)物，然后經(jīng)膽汁排泄，所以在腎功能不全患者中可以謹(jǐn)慎應(yīng)用，但可能需調(diào)整劑量。那格列奈在肝臟中快速降解，代謝產(chǎn)物大部分無(wú)活性或活性很低，經(jīng)尿液排泄，所以患者如果有充足的肝功能，即便腎功能低下，仍可謹(jǐn)慎使用。

吡格列酮

吡格列酮是歐洲目前唯一獲準(zhǔn)使用的噻唑烷二酮類藥物。其活性代謝產(chǎn)物部分（＜45%）經(jīng)尿液排泄。吡格列酮可以用于腎功能不全患者，但需要考慮可能影響該藥其他禁忌的伴隨疾病，尤其是心衰和肝臟損害。然而，大多數(shù)腎病學(xué)家對(duì)此藥持保守態(tài)度，因?yàn)樵撍帩撛谟幸后w潴留和加重充血性心衰風(fēng)險(xiǎn)。目前沒有關(guān)于透析患者使用該藥的任何有價(jià)值的信息，所以此類患者不建議使用吡格列酮。

阿卡波糖

阿卡波糖主要在腸道降解，其被吸收的代謝產(chǎn)物基本無(wú)活性，主要經(jīng)尿液排泄。阿卡波糖的藥品標(biāo)簽上并未建議在肌酐清除率＜25 ml/min/1.73 m2時(shí)使用該藥。

GLP-1受體激動(dòng)劑

艾塞那肽主要經(jīng)腎小球?yàn)V過排泄，在腎臟中蛋白水解。因此，建議中度腎功能不全（肌酐清除率30～50ml/min）時(shí)慎用艾塞那肽，特別是單次注射劑量從5μg增至10μg時(shí)；肌酐清除率低于30ml/min時(shí)不建議使用艾塞那肽；一周一次（2mg）的艾塞那肽長(zhǎng)效制劑不建議用于中重度腎功能不全患者。

利拉魯肽在血漿中被部分降解（約＜15%），大部分被組織水平的蛋白水解作用所降解。利拉魯肽不建議用于肌酐清除率低于60ml/min的患者。

DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑的代謝和排泄途徑差別很大，所以在腎功能不全患者中的使用也有區(qū)別。

西格列汀主要以原形經(jīng)尿液排泄，隨著腎功能減退，應(yīng)適當(dāng)減少用量。中度腎功能不全患者（藥品標(biāo)簽上的定義為肌酐清除率≥30～＜50ml/min）應(yīng)將正常用量100mg Qd減半至50mg Qd。嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）或需透析的終末期腎病患者，用量應(yīng)進(jìn)一步減至25mg Qd。

維格列汀主要在腎臟代謝為無(wú)活性產(chǎn)物并經(jīng)腎排泄，該過程不依賴CYP 450酶系，所以不受這類酶的影響。對(duì)于中重度腎功能不全患者，建議將正常用量50mg Bid減半至50mg Qd，如給予終末期腎病或正在接受透析的患者需特別謹(jǐn)慎。

沙格列汀主要在肝臟代謝，其活性代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄。因此，中重度腎功能不全患者應(yīng)將正常用量5mg Qd減至2.5mg Qd，需透析的終末期腎病患者禁用。

利拉利汀幾乎完全經(jīng)膽汁排泄，所以適用于腎功能不全的任何階段且無(wú)需調(diào)整用量。事實(shí)上，利拉利汀仍有不足5%經(jīng)腎臟排泄，所以透析患者仍需慎用。

胰島素

盡管所有胰島素敏感組織都參與循環(huán)中胰島素的攝取和降解，但肝臟和腎臟是胰島素清除的主要位點(diǎn)。在腎臟，部分胰島素被腎小球?yàn)V過清除，不過這部分胰島素會(huì)被近端小管胞飲作用（endocytosis）重吸收。胰島素還可被腎小管對(duì)側(cè)腔膜（contra-luminal membrane）重吸收并在其中被蛋白酶降解。因此，腎功能受損會(huì)降低胰島素清除率，延長(zhǎng)循環(huán)中胰島素的半衰期，所以需要減少胰島素用量。腎功能不全患者在使用胰島素時(shí)需主要考慮的問題就是監(jiān)測(cè)血糖并根據(jù)需要調(diào)整胰島素用量和給藥方案。

結(jié)論

血糖控制差會(huì)加速腎病進(jìn)程，所以在腎功能開始減退之初就必須保持良好的血糖控制，以便預(yù)防或延遲不良預(yù)后的發(fā)生。而腎功能受損限制了降糖藥物的選擇，而且通常需要特別頻繁的監(jiān)測(cè)腎功能和血糖。在老年2型糖尿病患者中，腎功能不全經(jīng)常伴隨心血管疾病和其他疾病，這進(jìn)一步增加了用藥的復(fù)雜性和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，迫使我們必須特別關(guān)注藥物的用量、代謝與排泄途徑以及藥物之間的相互作用。