基茨 等

（鄧超 編譯中南大學(xué)糖尿病中心/中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科）

慢性糖尿病并發(fā)癥

糖尿病是一種慢性退行性的代謝性疾病，目前還沒有治愈手段。當(dāng)前，糖尿病患者總數(shù)接近2.21億。僅僅在北美，超過10%的人群患有糖尿病。這產(chǎn)生令人驚訝的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，預(yù)計(jì)2020年加拿大的花費(fèi)將達(dá)到170億美元/年，美國高達(dá)1,160億美元/年。盡管北美的發(fā)病率令人十分擔(dān)憂，但由于較差的并發(fā)癥管理和較低的健康管理標(biāo)準(zhǔn)，近80%的糖尿病相關(guān)死亡發(fā)生在中低等收入國家。盡管已做出極大努力處理這一疾病，WHO提出糖尿病相關(guān)死亡在2030年時(shí)將會超過現(xiàn)在的兩倍。

糖尿病領(lǐng)域最為重要的發(fā)現(xiàn)則是1921年胰島素的問世。外源性胰島素顯著減少了糖尿病性昏迷和酮癥酸中毒，拯救了上百萬人的生命。然而，糖尿病患者仍然不能免于慢性并發(fā)癥的傷害。這些長期并發(fā)癥表現(xiàn)為微血管（視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎臟病變和心肌病變）和大血管（動脈粥樣硬化）病變。盡管并發(fā)癥的臨床特征各不相同，根本的原因在于目標(biāo)器官的血管功能失常。兩項(xiàng)大型的臨床試驗(yàn)為更好理解糖尿病并發(fā)癥病因做出鋪墊，即分別在1993年和1997年完成的糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）和英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）。在兩個(gè)試驗(yàn)中，1型和2型糖尿病患者都進(jìn)行強(qiáng)化血糖控制；這兩種情況中，都延遲和（或）抑制了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。其他因素，如高血脂和高胰島素血癥，也可能參與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制。這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果和多年的糖尿病動物模型及培養(yǎng)細(xì)胞研究均證實(shí)了這一概念，即高血糖是長期糖尿病后微血管和大血管病變的主要原因。

圖1 大血管與小血管圖解

糖尿病并發(fā)癥血管功能障礙的分子基礎(chǔ)

血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管的關(guān)鍵組成部分。這些專門的細(xì)胞形成血管的內(nèi)襯，位于基膜上面，被支持性的血管周圍細(xì)胞（周細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞）所環(huán)繞（見圖1）。血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅作為一道屏障，在循環(huán)血液和灌注組織間產(chǎn)生一道分界面，而且在組織功能及器官發(fā)生中起到突出的作用。這些細(xì)胞參與多種重要的血管功能，如調(diào)節(jié)血流量、血壓、滲透性、血液流速、血栓形成/纖溶平衡以及白細(xì)胞運(yùn)輸。

基于在血管中的解剖學(xué)定位，血管內(nèi)皮細(xì)胞首先接觸循環(huán)中葡萄糖。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Gluts）促進(jìn)葡萄糖的吸收。血管內(nèi)皮細(xì)胞中主要的Glut是Glut1。盡管Gluts以典型地組織特異性方式表達(dá)，在正常生長條件下Glut1無處不在地表達(dá)。不像許多其他葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，Glut1活性和表達(dá)水平不隨增加或減少的血糖水平而改變。這表明高血糖可能對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有極大的有害作用，因?yàn)槠咸烟俏湛赡懿粫换钚哉{(diào)節(jié)。然而，某些確定的條件下可能會改變Glut1表達(dá)。例如，低氧增加內(nèi)皮細(xì)胞Glut1水平。這可能是糖尿病并發(fā)癥無法控制的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙機(jī)制中的其中一項(xiàng)。

體外研究表明，暴露于高水平的葡萄糖導(dǎo)致成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞生化改變。這些變化表現(xiàn)為增加的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，如膠原和纖維蛋白和增加的促凝蛋白血管性血友病因子（vWF）及改變的細(xì)胞活性。除了增殖和遷移減少之外，許多研究證明高血糖可以直接地促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。大多認(rèn)為這一凋亡途徑是由氧化應(yīng)激增加、細(xì)胞內(nèi)鈣離子內(nèi)流增加、線粒體功能障礙、細(xì)胞內(nèi)脂肪酸代謝改變、有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號途徑激活和蛋白激酶B（Akt）磷酸化/激活受損所引起的。發(fā)生在任一靶器官血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變之前最早期的功能改變之一，是內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能受損。這一功能受損因?yàn)閮煞N內(nèi)部調(diào)節(jié)的機(jī)制：血管舒張因子生成減少和血管收縮因子生成增加。在高糖條件下培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，一氧化氮減少和最強(qiáng)力的內(nèi)皮血管收縮因子——內(nèi)皮素-1增加。我們和其他人已經(jīng)證明參與NO生成的酶在接受高糖處理的內(nèi)皮細(xì)胞中上調(diào)。然而，酶聯(lián)反應(yīng)的解偶聯(lián)和可能由于氧化應(yīng)激引起的NO隔離導(dǎo)致NO顯著減少。另一得到確認(rèn)的導(dǎo)致糖尿病中內(nèi)皮細(xì)胞損害增加的途徑是氧化應(yīng)激。高血糖的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（ROS）如羥基、過氧化物陰離子和過氧化氫。ROS過量產(chǎn)生可能歸因于交替的代謝/信號途徑激活，如多元醇途徑和氨基己醣途徑，以及通過蛋白激酶C、AGE形成和PARP激活（見圖2）。這些途徑之間均可以彼此加強(qiáng)，以增加ET-1活性，減少NO生物利用度、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。引人注目地是，我們見到高糖處理的內(nèi)皮細(xì)胞的生化改變與糖尿病患者出現(xiàn)的慢性并發(fā)癥存在關(guān)聯(lián)。

我們知道改變的內(nèi)皮細(xì)胞為糖尿病患者長期血管功能障礙提供了支柱（圖 3）。內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變導(dǎo)致隨后的血管網(wǎng)絡(luò)失常，組織則將出現(xiàn)血流較少和缺血的跡象。正常而言，在這些情況下會出現(xiàn)適應(yīng)性反應(yīng)。盡管依賴于參與的器官而癥狀不同，糖尿病患者都會出現(xiàn)血管適應(yīng)性反應(yīng)。例如，視網(wǎng)膜和腎臟典型地表現(xiàn)為血管形成增加，然而這一過程在心臟和下肢中受損。糖尿病對器官靶點(diǎn)選擇性損傷提示組織微環(huán)境和內(nèi)皮細(xì)胞本質(zhì)特點(diǎn)兩者都具有重要性。

生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白是維持新血管形成和疤痕形成/纖維化之間平衡的兩種主要的調(diào)節(jié)因子。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性促有絲分裂原，在許多疾病模型中促進(jìn)血管生成。糖尿病患者心臟血管生成缺乏的同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞VEGF和它的受體表達(dá)減少。這與視網(wǎng)膜VEGF水平升高形成直接對比，伴隨難以控制的視網(wǎng)膜新生血管生成。除了生長因子外，ECM調(diào)節(jié)血管細(xì)胞，可能導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥中高血糖水平有差別的效應(yīng)。內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素結(jié)合到ECM蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞存活/凋亡、生長和細(xì)胞支架的改變。因此，血管形成高度依賴于血管單位的細(xì)胞組分和環(huán)繞的支架蛋白之間的交互作用。事實(shí)上，被認(rèn)為在腫瘤發(fā)生中促進(jìn)新血管生成ECM改變在視網(wǎng)膜血管發(fā)展中是類似的，包括纖連蛋白和層粘連蛋白增加。糖尿病動物的視網(wǎng)膜基膜早至糖尿病發(fā)病8周后出現(xiàn)一種類似的蛋白成分——升高的膠原蛋白IV、纖連蛋白和層粘連蛋白。伴隨ECM蛋白異質(zhì)性，心臟中ECM沉積增加可能導(dǎo)致血管生成反應(yīng)受損。心臟大量出現(xiàn)的成纖維細(xì)胞，可能通過功能性的ET-1導(dǎo)致ECM蛋白沉積。體外實(shí)驗(yàn)表明ET-1通過成纖維細(xì)胞增加ECM組分生成。

圖2 ECs中葡萄糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激機(jī)制

圖 3 糖尿病個(gè)體中導(dǎo)致血管損傷的機(jī)制

不考慮器官系統(tǒng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞是高血糖損害的主要媒介，他們發(fā)生功能和結(jié)構(gòu)上的改變。隨后出現(xiàn)的血管調(diào)節(jié)受損、滲透性增加、ECM擴(kuò)增和整個(gè)血管網(wǎng)絡(luò)功能障礙引起流動到器官的血液減少，進(jìn)而導(dǎo)致難以控制的并發(fā)癥進(jìn)展。為了阻斷這些并發(fā)癥的進(jìn)展和修復(fù)損傷，我們將需要替換損傷的內(nèi)皮細(xì)胞或創(chuàng)造嶄新的血管網(wǎng)絡(luò)?？紤]到逐漸增加的包括血管壁在內(nèi)的多種組織干細(xì)胞或祖細(xì)胞證據(jù)，我們可以推測糖尿病患者出現(xiàn)修復(fù)機(jī)制受損的原因是這些干/祖細(xì)胞也同樣受到影響。

血管干細(xì)胞（VSCS）：目前的證據(jù)和希望

干細(xì)胞被定義為通過自身具有自我更新和分化為功能性成熟細(xì)胞的能力。這些細(xì)胞的潛力由他們的層級和特殊化水平?jīng)Q定。干細(xì)胞已在多種胚性組織中發(fā)現(xiàn)，包括骨髓、血液、脂肪和皮膚。發(fā)現(xiàn)這些干細(xì)胞群為非侵入性組織修復(fù)和包括血管組織在內(nèi)的組織再生提供機(jī)會。為了再生成全新的血管網(wǎng)絡(luò)（重新形成），我們必須首先發(fā)現(xiàn)合適的細(xì)胞來源。理想情況下是一種細(xì)胞類型或亞群可以生成內(nèi)皮細(xì)胞和支持性的管周細(xì)胞。一種能生成成熟/功能性的血管細(xì)胞的特異性血管干細(xì)胞（VSC）的概念逐漸得到發(fā)展。幾個(gè)研究組已經(jīng)在小鼠和人體研究中證明一種常見的血管前體細(xì)胞的存在。Kattman等在小鼠中使用細(xì)胞追蹤研究，顯示心肌細(xì)胞來源于一種表達(dá)VEGF受體-2(VEGFR2/Flk1)的細(xì)胞群，提示這群細(xì)胞來源于一種具有血管分化潛力的祖細(xì)胞。他們接著在胚胎干細(xì)胞分化模型中進(jìn)行這些研究，他們從這一模型中分離人類擬胚體心血管的祖細(xì)胞(brachyury+; VEGFR2+)，成功地證明其有產(chǎn)生心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的潛力。Yamashita等的研究表明，來源于胚胎干細(xì)胞的VEGFR2+細(xì)胞，通過不同的培養(yǎng)環(huán)境可以分化為內(nèi)皮細(xì)胞和壁細(xì)胞。當(dāng)置于真實(shí)的培養(yǎng)系統(tǒng)中，這些細(xì)胞也能夠生成血管組織。同樣地，F(xiàn)erreira等的研究表明，來源于EBs血管祖細(xì)胞（CD34+）會產(chǎn)生內(nèi)皮和平滑肌樣細(xì)胞，當(dāng)植入體內(nèi)時(shí)有能力形成血管網(wǎng)絡(luò)。

VSCs準(zhǔn)確的特性目前尚不清楚。有充足的證據(jù)說明這些VSCs存在于骨髓和循環(huán)中，并且不同于造血干細(xì)胞。從循環(huán)中選擇CD133+細(xì)胞純化一群細(xì)胞，在不同培養(yǎng)條件下會生成家系限制性的內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）和間充質(zhì)/中胚層祖細(xì)胞（MPCs）。然而，表達(dá)造血標(biāo)志CD45+的細(xì)胞不能產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞。目前尚不清楚是一種還是多種干細(xì)胞亞型屬于CD133+陽性這一可以生成內(nèi)皮細(xì)胞和間葉細(xì)胞的亞群。更為重要的是干細(xì)胞來源的EPCs和MPCs形成功能性血管網(wǎng)絡(luò)。最近人們提出這是否是一個(gè)治療糖尿病可行的方法。

內(nèi)皮祖細(xì)胞和糖尿病并發(fā)癥

圖4 早期與晚期EPCs

祖細(xì)胞或前體細(xì)胞是家系限制性的，干細(xì)胞高度增殖的衍生物。這些細(xì)胞可以每10～15小時(shí)自我復(fù)制增殖翻倍。例如，EPCs具有干細(xì)胞和成熟內(nèi)皮細(xì)胞家系的兩種標(biāo)志。由于EPCs具有的潛在用途，臨床上或作為生物標(biāo)志物，精確的識別和可再生的分類極具重要性。盡管在該研究上有所進(jìn)步，尚沒有一致意見應(yīng)該如何定義EPCs。傳統(tǒng)上，EPCs被認(rèn)為是從外周血或骨髓來源的單個(gè)核細(xì)胞分離后培養(yǎng)2～4天出現(xiàn)的紡錘狀或多形細(xì)胞（見圖 4）。這些細(xì)胞以荊豆凝集素結(jié)合和Dil標(biāo)記的乙?；兔芏戎鞍孜諡樘卣?。這兩組特點(diǎn)被認(rèn)為是ECs的功能特征。然而，伴隨表達(dá)一些EC標(biāo)志物，這些短期的EPC克隆也同樣表達(dá)單核細(xì)胞特異性標(biāo)志CD14和（或）造血干細(xì)胞標(biāo)志CD45。而且，乙酰化低密度脂蛋白吸收是1979年就已鑒定出來的單核細(xì)胞的特征。荊豆凝集素是一種植物凝集素，通過駐留的海藻糖結(jié)合到ECs表面。而且，這些駐留的海藻糖不是特異性結(jié)合到ECs。

那么什么是EPCs？EPCs最為重要的特征或功能屬性是整合到血管的能力。換句話說，EPCs是形成血管的。相比之下，早期的EPCs可能被認(rèn)為是形成血管的，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^生長因子加工促進(jìn)血管形成。我們以及其他人已經(jīng)廣泛描述了血管源性的EPCs標(biāo)志物表達(dá)和細(xì)胞活動。EPCs具有ECs和單能性祖細(xì)胞的特征。EPCs在CD133（在EPCs陽性表達(dá)但培養(yǎng)后丟失）表達(dá)上，增殖或生長動力學(xué)（EPCs群體倍增時(shí)間較短和更高的群體倍增數(shù)），以及對內(nèi)皮抑制素反應(yīng)（EPCs受到刺激而成熟ECs受到抑制）不同于成熟的ECs。久而久之，EPCs就標(biāo)志物表達(dá)和細(xì)胞活性方面上類似于成熟ECs。在血管生成和血管源性的EPCs的許多爭論通過進(jìn)行功能上的細(xì)胞活性檢測（總結(jié)在圖5）得到否定。這些評估包括內(nèi)皮特異性標(biāo)志物表達(dá)，細(xì)胞因子處理活性，以及最為重要的是細(xì)胞生成血管的能力。

EPCs可能參與慢性糖尿病并發(fā)癥的血管功能障礙。與健康對照相比，已知1型和2型糖尿病患者含有較低水平的循環(huán)EPCs。在兩項(xiàng)相似的研究中，流式分析用于定量檢測糖尿病患者EPCs（CD34+/VEGFR2+/CD31+）。這些研究顯示EPCs分別減少44%和40%。最近發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者循環(huán)血液中CD34+/VEGFR2+細(xì)胞數(shù)目與血糖控制相關(guān)。這項(xiàng)研究同時(shí)指出糖尿病患者循環(huán)CD34+/VEGFR2+細(xì)胞和動脈硬化之間存在負(fù)相關(guān)。由于這些表面標(biāo)志物不是EPCs特有的，減少的數(shù)目可能包括造血干/祖細(xì)胞水平改變。事實(shí)上，一項(xiàng)包括120例缺血性心臟病的大型研究顯示骨髓來源的CD34+/CD45+ 細(xì)胞減少，這也與糖化血紅蛋白水平相關(guān)聯(lián)。體外使用早期EPCs的實(shí)驗(yàn)研究同樣顯示糖尿病患者中EPCs較低者的血管生成能力和粘附到內(nèi)皮細(xì)胞單層的能力受損。關(guān)于晚期血管源性EPCs的研究工作極少，我們已知高水平血糖不會改變細(xì)胞生長、增殖或晚期EPCs遷移。然而，同樣的情況，成熟ECs的ET受體表達(dá)增加和血糖誘導(dǎo)的成熟EC凋亡增強(qiáng)。這些發(fā)現(xiàn)表明血管源性的EPCs可能抵抗高血糖帶來的副作用。

圖5 EPCs（a）與MPCs(b)的特征圖示

盡管在長病程的糖尿病患者中EPC數(shù)目可能會減少，他們?nèi)匀淮嬖谥委煹南ＭＨ绻鸈PCs的細(xì)胞活性在糖尿病中保持完整，體外給予擴(kuò)增的EPCs應(yīng)該基本上改善血管功能障礙。不僅是成人血來源的EPCs在體外成功擴(kuò)增，它們形成完整功能的血管網(wǎng)絡(luò)能力也在體外得到驗(yàn)證。我們注意到為了形成穩(wěn)定和持續(xù)的血管網(wǎng)，EPCs需要共同移植許多管周細(xì)胞。如同EPCs，來源于同樣的CD133+部分的MPCs，可能是這一治療的合適人選。

間充質(zhì)祖細(xì)胞（MPCS）和糖尿病并發(fā)癥

MPCs是多能細(xì)胞，和EPCs一樣來源于循環(huán)細(xì)胞中CD133+亞群。MPCs可以從成人骨髓中大量分離。此外，已經(jīng)在肝臟、脾臟和脂肪組織中發(fā)現(xiàn)MPCs。如同EPCs和其他祖細(xì)胞類型，MPCs具有干細(xì)胞和成熟細(xì)胞的雙重特征。MPCs兼具表型和功能特征，包括細(xì)胞表面標(biāo)志物表達(dá)、細(xì)胞粘附分子和分化潛能（見圖 5）。因?yàn)闆]有一種標(biāo)志物特異性表達(dá)于MPCs，適當(dāng)?shù)罔b別這群細(xì)胞亞群時(shí)所有的參數(shù)都必須考慮到。培養(yǎng)中間充質(zhì)細(xì)胞典型表型為紡錘樣形態(tài)，然而，依賴于組織來源不同，特別是來源于不同種屬時(shí)也存在一些異質(zhì)性。MPCs不表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD31和造血的標(biāo)志物CD45。mRNA和（或）蛋白分析可以用于說明平滑肌肌動蛋白、鈣調(diào)蛋白、CD90、PDGFR和NG2表達(dá)。功能上，MPCs分化為間葉系細(xì)胞，包括脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。

關(guān)于MPCs在糖尿病并發(fā)癥中可能的致病性作用所知甚少。然而，就已知的治療性益處，最近的研究顯示并發(fā)癥得到改善，包括心肌病、腎病、神經(jīng)病變和創(chuàng)傷治療。使用糖尿病心肌病大鼠模型，靜脈給予MPCs，通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2和減少M(fèi)MP-9改善心肌重塑以及提高心肌功能。此外，我們發(fā)現(xiàn)VEGF、胰島素樣生長因子（IGF）-1、腎上腺髓質(zhì)素和肝細(xì)胞生長因子減少。MPCs分化為心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善糖尿病患者心肌灌注和再生。MPCs也成功地改善小鼠糖尿病腎病進(jìn)展。全身性注射后，前體細(xì)胞轉(zhuǎn)移到受損的腎臟，分化為腎臟細(xì)胞，改善腎功能以及腎小球結(jié)構(gòu)的再生。進(jìn)一步，當(dāng)肌肉內(nèi)注射時(shí)，MPCs通過增加血管源性細(xì)胞因子如bFGF和VEGF改善糖尿病多神經(jīng)病變。在皮膚創(chuàng)傷修復(fù)模型中，對鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠給予MPCs使得延遲的創(chuàng)傷修復(fù)時(shí)間回歸正常。該效應(yīng)部分是由CD45+細(xì)胞浸潤到傷口減少所介導(dǎo)的。這項(xiàng)研究涉及正常的MPCs（如細(xì)胞分離于非糖尿病大鼠），問題在于糖尿病是否引起MPCs功能上的改變。這是一個(gè)所知不多的新的研究領(lǐng)域。然而，近期一項(xiàng)研究表明AGEs（圖 2）可能增加活性氧的生成，減少M(fèi)PCs的增殖和遷移。這是否在人類糖尿病或糖尿病并發(fā)癥動物模型中發(fā)揮作用，仍需要進(jìn)一步的研究。

考慮到MPCs具有超過其他細(xì)胞類型的優(yōu)勢（分化潛能和免疫調(diào)節(jié)能力），它們可能是糖尿病并發(fā)癥很好的治療候選方案。近來在動物模型的研究確實(shí)顯示了希望。幾項(xiàng)研究報(bào)告MPCs治療可以通過旁分泌作用加強(qiáng)血管形成。旁分泌作用可能涉及血管源性因子的釋放來促進(jìn)EPC歸巢以及血管網(wǎng)的重建。

結(jié)論

檢查糖尿病的長期影響已經(jīng)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞作為高血糖誘導(dǎo)損傷的主要靶點(diǎn)的啟示。隨后，靶器官的整個(gè)血管網(wǎng)出現(xiàn)功能障礙，為我們在糖尿病患者所見到的并發(fā)癥提供了基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，分離于糖尿病小鼠的干/祖細(xì)胞能夠重建血管穩(wěn)態(tài)。這提示糖尿病主要的干細(xì)胞缺陷是數(shù)量減少。這種減少可能發(fā)生在骨髓和循環(huán)之間的某處。如果我們能找到一種方法利用這兩種細(xì)胞類型來修復(fù)血管損傷和重建血管功能，就有希望改善慢性并發(fā)癥（見圖 6）。

圖6 VSCs治療糖尿病的潛力

治療性血管形成的成功依賴于多種因素，其中之一是工程血管與宿主血管形成穩(wěn)定的和功能性的吻合能力。目前使用人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞以及人類微血管內(nèi)皮細(xì)胞已成功獲得了新生血管。然而，由于較低的收益，臨床上使用這些特別的內(nèi)皮細(xì)胞類型存在限制?？紤]到EPCs比較容易從成人外周血分離出來，可以非侵入性方法獲得這些細(xì)胞并在體外大量擴(kuò)增。擴(kuò)增后，這些細(xì)胞被移植到糖尿病患者體內(nèi)重建血管穩(wěn)態(tài)。先前已經(jīng)說明成人和臍帶血來源的EPCs有能力在體內(nèi)形成功能性血管網(wǎng)。尤其重要的是，為了維持穩(wěn)定的功能性網(wǎng)絡(luò)，這需要移植管周細(xì)胞。MPCs是合適的候選細(xì)胞，因?yàn)樗鏓PCs，是可靠來源的管周細(xì)胞。它們能夠從骨髓甚至成人外周血等位點(diǎn)以最小的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)被分離出來。我們先前已經(jīng)報(bào)道皮下共同植入EPCs和MPCs到無胸腺小鼠的背部，產(chǎn)生了與宿主循環(huán)系統(tǒng)形成功能性吻合的人類微血管。