李 博，高興娜，郭翔海，白 鵬

（天津大學(xué) 化工學(xué)院，天津 300072）

分步法合成藜蘆醚工藝的研究

李 博，高興娜，郭翔海，白 鵬

（天津大學(xué) 化工學(xué)院，天津 300072）

以氫氧化鈉水溶液為縮合劑、鄰苯二酚和硫酸二甲酯為原料，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，采用兩步升溫法合成藜蘆醚?？疾炝怂图状既軇?duì)氫氧化鈉反應(yīng)活性的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)在水溶劑中進(jìn)行時(shí)，產(chǎn)物的純度和收率均高于在甲醇溶劑中產(chǎn)物的純度和收率。通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)考察了物料配比、氫氧化鈉水溶液的含量、第二步反應(yīng)溫度和保溫時(shí)間對(duì)合成反應(yīng)的影響，得出最佳的反應(yīng)條件：n（鄰苯二酚）∶n（硫酸二甲酯）∶n（氫氧化鈉）=1.00∶2.45∶2.57，氫氧化鈉水溶液的含量16.67%（w），第二步反應(yīng)溫度80 ℃，保溫時(shí)間3 h。在此條件下，藜蘆醚的總收率達(dá)95%左右。采用1H NMR方法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了表征。

藜蘆醚；鄰苯二酚；硫酸二甲酯；甲基化反應(yīng)

藜蘆醚又名鄰苯二甲醚，是一種重要的精細(xì)化工原料，有廣泛的工業(yè)用途。它不僅是殺菌劑烯酰嗎啉合成中的一個(gè)關(guān)鍵中間體，還可用做檢測(cè)血液中乳酸和測(cè)定甘油的試劑。通過(guò)Vilsmeier反應(yīng)，藜蘆醚可進(jìn)一步生成藜蘆醛［1］，黎蘆醛是一種重要的合成香料和醫(yī)藥的中間體［2-3］。

藜蘆醚的合成方法較多，根據(jù)起始原料分類(lèi)，有愈創(chuàng)木酚法［4］、鄰苯二酚法、鄰二氯苯法［5］、鄰鹵苯甲醚法［6］和鄰氨基苯甲醚法［7］等，其中以鄰苯二酚法占主要地位。根據(jù)甲基化試劑分類(lèi)，鄰苯二酚法又可分為碘甲烷法［8］、硫酸二甲酯法［1］、氯甲烷法［9-10］和甲醇法。甲醇法是鄰苯二酚在催化劑作用下和甲醇發(fā)生氣固相反應(yīng)得到藜蘆醚，目前對(duì)該方法的相關(guān)研究報(bào)道較多［11-14］，但由于催化劑的穩(wěn)定性問(wèn)題，還未實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。目前工業(yè)上主要采用以鄰苯二酚為原料的硫酸二甲酯路線(xiàn)來(lái)生產(chǎn)藜蘆醚。對(duì)該合成路線(xiàn)也有許多報(bào)道［15-23］，但操作方法不盡相同，收率差別也很大，缺乏系統(tǒng)性研究。

以硫酸二甲酯為甲基化試劑、鄰苯二酚為原料合成藜蘆醚，可采用一步法和多步法。采用一步法，藜蘆醚的收率僅86%［20］；而采用多步法，多次交替加入硫酸二甲酯和氫氧化鈉，藜蘆醚的收率明顯提高（97.5%）［1］，但由于交替的升溫、降溫過(guò)程過(guò)于復(fù)雜，不利于工業(yè)化。

本工作綜合兩種方法，設(shè)計(jì)出兩步升溫的方法，第一步低溫滴加硫酸二甲酯，第二步升溫進(jìn)行甲基化反應(yīng)。考察了物料配比、氫氧化鈉水溶液的含量、第二步反應(yīng)溫度和保溫時(shí)間等幾個(gè)主要因素對(duì)反應(yīng)的影響，并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

硫酸二甲酯：工業(yè)級(jí)，山東興輝化工有限公司；鄰苯二酚、氫氧化鈉：分析純，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所；乙酸乙酯：分析純，天津市江天化工有限公司。

采用北京創(chuàng)新通恒科技有限公司P3000型高效液相色譜儀分析產(chǎn)物。色譜柱為 Baseline 250 mm×4.6 mm C18反相柱，色譜柱填料粒徑5 μm；流動(dòng)相采用V（甲醇）∶V（水）＝4∶1的甲醇-水混合物，流量1 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)254 nm；色譜柱溫度20～25 ℃。

紫外檢測(cè)器：ZF-1型，上海強(qiáng)運(yùn)科技有限公司；核磁共振波譜儀：BRUKER AV400型，Bruker公司。

1.2 合成原理

鄰苯二酚經(jīng)硫酸二甲酯甲基化反應(yīng)合成藜蘆醚的反應(yīng)方程式為：

反應(yīng)的主要副產(chǎn)物為單甲基化的愈創(chuàng)木酚［24］。

1.3 合成方法和產(chǎn)物分析

采用兩步法合成藜蘆醚。按n（硫酸二甲酯）∶n（氫氧化鈉）=1∶1.05，將所需量的氫氧化鈉配成一定含量的水溶液。第一步：按n（鄰苯二酚）∶n（氫氧化鈉）=1∶2將一部分氫氧化鈉水溶液加入到三口燒瓶中，攪拌冷卻至10 ℃以下，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)體系，加入鄰苯二酚；控制滴加速率，在0.5 h內(nèi)將硫酸二甲酯總加入量的80%滴加到反應(yīng)釜中，控制反應(yīng)釜溫度低于5 ℃。第二步：將反應(yīng)釜升至一定溫度，補(bǔ)加剩余的氫氧化鈉水溶液；繼續(xù)滴加剩余的20%硫酸二甲酯，滴加期間保持溫度恒定；保溫反應(yīng)一定時(shí)間后，結(jié)束反應(yīng)。

將反應(yīng)液冷卻至室溫，靜置分出有機(jī)層，水相用乙酸乙酯萃取（乙酸乙酯與水相的體積比為1∶3，萃取3次），合并有機(jī)層，用蒸餾水洗滌（蒸餾水與有機(jī)相的體積比為1∶3），洗至水相呈中性，用無(wú)水硫酸鈉干燥。在50 ℃，20 kPa下旋轉(zhuǎn)蒸出乙酸乙酯，得到無(wú)色至微黃色透明油狀產(chǎn)品。稱(chēng)重并取樣用高效液相色譜（內(nèi)標(biāo)法，內(nèi)標(biāo)物為苯）測(cè)定產(chǎn)物含量，用式（1）計(jì)算藜蘆醚的收率（Y）。

式中，mp為產(chǎn)品的實(shí)際質(zhì)量，g；mt為產(chǎn)品的理論質(zhì)量，g；w為產(chǎn)品中藜蘆醚的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，%。

采用1H NMR方法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征。1H NMR表征結(jié)果（400 MHz，CDCl3）：δ=6.897～6.961（m，4H，ArH）；δ=3.905（s，6H，CH3—O）。

2 結(jié)果與討論

2.1 加料方式對(duì)藜蘆醚收率的影響

在相同的物料配比條件下，分別進(jìn)行了一步法和兩步法合成藜蘆醚的實(shí)驗(yàn)，以考察加料方式對(duì)藜蘆醚收率的影響。實(shí)驗(yàn)條件及結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 實(shí)驗(yàn)條件及結(jié)果Table 1 Conditions and results of experiments

由表1可看出，實(shí)驗(yàn)1將氫氧化鈉水溶液和鄰苯二酚一次性加入反應(yīng)釜，2.0 h內(nèi)滴加完硫酸二甲酯（控制滴加溫度在5 ℃以下），藜蘆醚的收率為90.03%，產(chǎn)品純度為96.60%（w）。實(shí)驗(yàn)2則采用分步加入氫氧化鈉水溶液和硫酸二甲酯的方法，藜蘆醚的收率高達(dá)94.98%，且產(chǎn)品的純度好，無(wú)需精制就可用于下一步反應(yīng)。

2.2 反應(yīng)溶劑的選擇

由于硫酸二甲酯在堿性水溶液中水解迅速，為避免硫酸二甲酯損耗，考慮將氫氧化鈉水溶液換成氫氧化鈉甲醇溶液，考察不同溶劑對(duì)產(chǎn)物純度和收率的影響。反應(yīng)條件為：氫氧化鈉甲醇溶液中氫氧化鈉的含量為16.81%（w），n（鄰苯二酚）∶n（硫酸二甲酯）∶n（氫氧化鈉） = 1.00∶2.20∶2.31，按照兩步法加入氫氧化鈉甲醇溶液和硫酸二甲酯，加熱沸騰（68 ℃）回流3 h，后處理步驟不變。產(chǎn)品純度為77%（w）左右，藜蘆醚的收率較低（84.48%），需進(jìn)一步分離提純。而相同條件下，以氫氧化鈉水溶液為縮合劑時(shí)，產(chǎn)品純度在90%（w）以上，藜蘆醚的收率也在90%以上。分析其原因，可能是由于硫酸二甲酯在甲醇中的溶解度較小，造成和反應(yīng)物鄰苯二酚的接觸機(jī)會(huì)減少。故選擇水作為氫氧化鈉的溶劑。

2.3 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果和分析

設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)考察了物料配比、氫氧化鈉水溶液的含量、第二步反應(yīng)溫度和保溫時(shí)間4種因素對(duì)藜蘆醚收率的影響。正交實(shí)驗(yàn)的因素和水平（4因素4水平）見(jiàn)表2，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3，實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析見(jiàn)表4。

表2 合成藜蘆醚正交實(shí)驗(yàn)的因素和水平Table 2 Factors and levels of orthogonal experiments for the synthesis of DB

由表4可看出，各種因素對(duì)藜蘆醚收率的影響大小順序?yàn)椋何锪吓浔龋颈貢r(shí)間＞氫氧化鈉水溶液的含量＞第二步反應(yīng)溫度。對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果匯總分析發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)，氫氧化鈉水溶液的含量對(duì)藜蘆醚收率影響不大，兩者基本成正比。當(dāng)氫氧化鈉水溶液的含量為16.67%（w）時(shí)，藜蘆醚收率最高，故選擇氫氧化鈉水溶液的含量為16.67%（w）。

表3 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 3 Results of the orthogonal experiments

表4 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析Table 4 Analysis of the orthogonal experiment results

n（硫酸二甲酯）∶n（鄰苯二酚）對(duì)產(chǎn)品純度和收率的影響較大，n（硫酸二甲酯）∶n（鄰苯二酚）越高，藜蘆醚的收率越高。n（硫酸二甲酯）∶n（鄰苯二酚）= 2.45時(shí)，藜蘆醚的收率可達(dá)95%左右，產(chǎn)品純度也在98%（w）以上，故最佳n（硫酸二甲酯）∶n（鄰苯二酚）= 2.45。

藜蘆醚的收率與第二步反應(yīng)溫度成正比，保溫時(shí)間對(duì)藜蘆醚收率的影響則呈先增后減的趨勢(shì)。保溫時(shí)間是較為重要的反應(yīng)參數(shù)，最佳保溫時(shí)間為3 h；第二步反應(yīng)溫度對(duì)藜蘆醚收率的影響最小，考慮熱能消耗等問(wèn)題，第二步反應(yīng)溫度為80 ℃較適宜。由于鄰苯二酚容易氧化［25］，用氮?dú)獗Ｗo(hù)有利于減少氧化副產(chǎn)物的生成，單甲醚化中間產(chǎn)物愈創(chuàng)木酚［26-27］的生成也使其抗氧化能力得以加強(qiáng)，但愈創(chuàng)木酚轉(zhuǎn)變?yōu)殡p甲醚化產(chǎn)物藜蘆醚的難度卻有所增加。所以，第一步反應(yīng)時(shí)選擇5～10 ℃的溫度進(jìn)行單甲醚化，然后在較高溫度下進(jìn)行雙甲醚化，并保溫較長(zhǎng)時(shí)間才能使反應(yīng)進(jìn)行完全且產(chǎn)品收率較高。

2.4 最佳工藝條件下的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

由實(shí)驗(yàn)得到合成藜蘆醚的最佳工藝條件為：氫氧化鈉水溶液的含量16.67%（w），n（鄰苯二酚）∶n（硫酸二甲酯）∶n（氫氧化鈉）=1.00∶2.45∶2.57，第二步反應(yīng)溫度80℃，保溫反應(yīng)3 h。在該工藝條件下進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 最佳工藝條件下的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 5 Experimental results under the optimum conditions

由表5可見(jiàn)，兩次平行實(shí)驗(yàn)藜蘆醚的收率都在95%左右，因此，實(shí)驗(yàn)得出的最佳工藝條件的重復(fù)性很好。

3 結(jié)論

（1） 以鄰苯二酚和硫酸二甲酯為原料合成藜蘆醚，采用分步滴加硫酸二甲酯的方法更有利。

（2） 以水為溶劑比以甲醇為溶劑的效果好，前者的產(chǎn)物純度和收率均高于后者。

（3） 最佳反應(yīng)條件為：氫氧化鈉水溶液的含量16.67%（w），n（鄰苯二酚）∶n（硫酸二甲酯）∶n（氫氧化鈉）=1.00∶2.45∶2.57，第二步反應(yīng)溫度80 ℃，保溫時(shí)間3 h。在此條件下，藜蘆醚的收率在 95%左右。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該合成方法穩(wěn)定、可靠。

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A Two-Step Synthesis Method foro-Dimethoxy Benzene

Li Bo，Gao Xingna，Guo Xianghai，Bai Peng
（School of Chemical Engineering，Tianjin University，Tianjin 300072，China）

The synthesis ofo-dimethoxy benzene from catechol(CA) and dimethyl sulfate(DMS) by a two-step methylation process with NaOH aqueous solution as the condensation agent under nitrogen protection which prevented catechol from being oxidated in air was investigated. The effects of water and methanol as the solvents of NaOH on the synthesis were observed，and the results revealed that the product with higher yield and purity were achieved in the NaOH aqueous solution. The influences of the mole ratio of DMS to CA，mass fraction of NaOH solution，reaction time and temperature of the second step reaction on the yield ofo-dimethoxy benzene were investigated by orthogonal design. Under the optimal reaction conditions：n(CA)∶n(DMS)∶n(NaOH) 1.00∶2.45∶2.57，the mass fraction of NaOH 16.67%，temperature 80 ℃ and reaction time 3 h in the second step，the total yield of the producto-dimethoxy benzene could reach 95%. The product was characterized by means of1H NMR.

o-dimethoxy benzene；catechol；dimethyl sulfate；methylation

1000 - 8144（2012）11 - 1293 - 05

TQ 243.2

A

2012 - 06 - 05；［修改稿日期］2012 - 09 - 17。

李博（1988—），女，四川省成都市大邑縣人，碩士生，電話(huà) 022 - 27407453，電郵 libo_2010@tju.edu.cn。聯(lián)系人： 郭翔海，電話(huà) 022 - 27403487，電郵 guoxh@tju.edu.cn。

（編輯 安 靜）