劉智宇 江蔚新 吳斌

皂苷(saponin)是苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷。其中，苷元為三萜類化合物則稱為三萜皂苷;苷元為螺旋甾烷類化合物，則稱為甾體皂苷［1］。皂苷類化合物主要分布于陸地高等植物中，其中三萜類皂苷主要存在于五加科(Araliaceae)、豆科(Leguminosae)、遠志科(Polygalaceae)及葫蘆科(Cucurbitaceae)等;甾體皂苷主要存在于薯蕷科(Dioscoreaceae)、百合科(Liliaceae)和玄參科(Scrophulariaceae)等植物。此外，海星、海參等海洋生物也存在皂苷類化合物?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，皂苷類成分具有解熱、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗抑郁、抗老年癡呆等多種重要生物活性［2-5］。但該類成分的口服生物利用度普遍偏低，本文將就目前國內(nèi)外對皂苷類成分的吸收、分布、代謝和排泄研究進展進行綜述。

1 吸收特征(Absorption)

皂苷類成分本身的理化性質(zhì)、給藥途徑及吸收部位的生理、病理狀況等因素在一定程度上決定著藥物吸收的方式和程度。體內(nèi)外多種模型研究顯示，皂苷類成分的吸收機制以被動擴散為主，有時也伴有主動轉(zhuǎn)運。由于皂苷類成分的極性較大，膜透性較低，往往其口服生物利用度也不高。

1.1 柴胡皂苷(Saikosaponin)柴胡皂苷均為五環(huán)三萜皂苷，其苷元主要為齊墩果烷型和熊果烷型。Chen等［6］應(yīng)用大鼠腸灌注模型研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷D(Saikosaponin D，SSD)在腸道各部位的吸收較柴胡皂苷A(SaikosaponinA，SSA)略強，但二者在腸道的吸收都較弱。劉史佳［7］對SSA在Caco-2細胞模型中的吸收和轉(zhuǎn)運進行研究，發(fā)現(xiàn)SSA的吸收量與給藥濃度呈良好的線性關(guān)系，提示其吸收方式可能為被動擴散。SSA具有較低的表觀滲透系數(shù)，其極低的膜通透性可能是導(dǎo)致較低的體內(nèi)口服生物利用度的原因。進一步研究表明，而其胞旁擴散的機制可能是引起其膜通透性極低的原因之一。大鼠靜脈注射SSA的消除半衰期較短，臨床給藥時應(yīng)多次給藥才能獲得較好的治療效果。并進一步證明了SSA在大鼠體內(nèi)的絕對生物利用度較低，口服吸收較差。

1.2 酸棗仁皂苷(Jujuboside)酸棗仁皂苷多為達瑪烷型四環(huán)三萜皂苷。章新昌［8］以Caco-2細胞模型進行吸收實驗，結(jié)果表明在pH為5.0～8.0，濃度為25～100 μg/ml范圍內(nèi)，酸棗仁皂苷A(Jujuboside A，JuA)吸收量與給藥劑量存在濃度依賴性，JuA的吸收具有被動擴散的特點。同時JuA的吸收需要能量且可被代謝抑制劑抑制，所以JuA的吸收也具有主動轉(zhuǎn)運的特點。綜上所述，JuA的吸收過程包括被動轉(zhuǎn)運和主動轉(zhuǎn)運。Caco-2細胞模型的轉(zhuǎn)運實驗結(jié)果顯示其APBL側(cè)和BL-AP側(cè)的Papp均介于1.0×10-6與1.0×10-7之間，提示JuA的口服吸收率較低。

1.3 三七皂苷(Notoginsenoside)三七皂苷為四環(huán)三萜皂苷，其苷元多為達瑪烷型。馮亮［9］采用在體灌注模型對三七總皂苷在大鼠吸收進行研究，發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)吸收較差，胃的吸收方式可能是被動轉(zhuǎn)運，腸道內(nèi)的吸收方式可能包括被動轉(zhuǎn)運和主動轉(zhuǎn)運。體內(nèi)試驗表明，靜脈注射三七總皂苷在大鼠體內(nèi)分布或代謝較快，消除速率較低。三七總皂苷的口服吸收較差，生物利用度較低。

2 分布特征(Distribution)

動物經(jīng)腸外給予皂苷類成分一般可在各組織器官內(nèi)檢測到原形成分，多數(shù)該類成分可以透過血腦屏障。由于目前此方面研究尚淺，還沒有發(fā)現(xiàn)皂苷類成分特有的分布規(guī)律。

2.1 柴胡皂苷 彭國強［10］對SSD的動物體內(nèi)分布進行探索，結(jié)果表明腹腔給予SSD在小鼠的各組織器官中均可檢測到原形。SSD主要分部于心、腦、脾、肺等組織，在肝臟、腎臟及血液中含量相對較少。其中，肝臟、脾臟、肺臟、腦在1 h時含量最高，腎臟在4 h時含量最高，心臟在6 h時含量最高。

2.2 人參皂苷(Ginsenoside)絕大多數(shù)的人參皂苷為達瑪烷型四環(huán)三萜皂苷。Feng等［11］靜脈給予大鼠人參皂苷Rg1，藥物在組織中5 min左右達峰，在肝臟中分布最多，在腎、心、肺、脾和胰腺中分布也較多，腦中分布較少。Paek等［12］尾靜脈給予大鼠人參皂苷的代謝產(chǎn)物K，其穩(wěn)態(tài)下的表觀分布容積(Vss)為1677～2744 ml/kg，提示該化合物可能具有較好的組織分布。

2.3 其他 黃芪甲苷(AstragalosideIV，AgIV)為四環(huán)三萜皂苷，其苷元為環(huán)阿屯烷型。Zhang等［13］發(fā)現(xiàn)AgIV在大鼠和犬體內(nèi)均具有較低的清除率，在大鼠和犬類外周組織分布較差。羥基積雪草苷(Madecassoside，MD)為烏蘇烷型五環(huán)三萜皂苷，譚欣瑋［14］尾靜脈給予大鼠MD，發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)迅速廣泛分布(除生殖器官外)，消除也較快。MD在肝臟和腎臟中含量最高，在脾臟、腸和胃中分布次之，在腦組織中檢測到的MD較少，說明該化合物不易透過血腦屏障。

3 代謝特征(Metabolism)

皂苷類成分在動物體內(nèi)大都需經(jīng)歷一系列反應(yīng)代謝轉(zhuǎn)化成水溶性較高的代謝產(chǎn)物。經(jīng)口服進入體內(nèi)的皂苷類藥物，通常會經(jīng)腸道菌群和酶系的作用，發(fā)生一系列的代謝反應(yīng)。此外，皂苷類藥物也會在肝微粒體中的多種酶系的作用下，發(fā)生廣泛的Ⅰ相和Ⅱ相反應(yīng)。皂苷類成分在體內(nèi)的代謝途徑通常以脫糖基化和羥基化為主，有時也會發(fā)生乙?；?、葡萄糖醛酸化等代謝轉(zhuǎn)化。

3.1 柴胡皂苷 Meselhy等［15］應(yīng)用體外模型研究表明，柴胡皂苷可在腸道內(nèi)的兩種糖苷酶-SHGasehe和PHFase的作用下水解為柴胡皂苷元:通常是先經(jīng)SHGasehe作用轉(zhuǎn)化為前柴胡皂苷元，后經(jīng)PHFase作用轉(zhuǎn)化為柴胡皂苷元。Shimizu等［16］進一步研究發(fā)現(xiàn)，SSA在大鼠胃液內(nèi)離體孵化3 h可反應(yīng)完全，水解開環(huán)轉(zhuǎn)化為柴胡皂苷b1和柴胡皂苷g，再將上述皂苷培養(yǎng)于大鼠腸道內(nèi)容物中，主要的產(chǎn)物為柴胡皂苷元F(SSA脫2分子糖基的產(chǎn)物)，副產(chǎn)物為前柴胡皂苷元F(柴胡皂苷元A脫一分子糖基的產(chǎn)物)。SSD在大鼠胃液中孵化30 min可代謝完全，全部轉(zhuǎn)化為柴胡皂苷b2，厭氧環(huán)境下，在大鼠腸道內(nèi)容物中孵化上述皂苷，檢測到的產(chǎn)物有前柴胡皂苷元D、G及柴胡皂苷元D、G。上述產(chǎn)物與在大鼠口服SSA的含藥糞便中檢測到的代謝產(chǎn)物基本一致。Hiroaki等［17］研究大鼠口服柴胡皂苷b1的體內(nèi)過程，在無菌大鼠體內(nèi)沒有檢測到b1的代謝產(chǎn)物，在正常大鼠和接種Eubacterium sp.A-44的大鼠體內(nèi)檢測到其脫糖基的代謝產(chǎn)物前柴胡皂苷元A和柴胡皂苷元A。陸林玲等［18］進一步研究表明，柴胡皂苷在大鼠體內(nèi)的代謝行為以葡糖醛酸化和羥化為主，血漿中主要檢測到柴胡皂苷原形及前柴胡皂苷，尿液中未檢測到原形及其代謝產(chǎn)物，膽汁中主要檢測到前柴胡皂苷元，糞便中主要檢測到柴胡皂苷原形及其葡糖醛酸酯。綜上所述，柴胡皂苷在人和大鼠離體實驗中顯示相似的代謝途徑，見圖1。

3.2 甘草皂苷(Glycyrrhizin，GL)甘草皂苷及甘草次酸均為齊墩果烷型五環(huán)三萜皂苷。宋麗等［19］研究GL離體培養(yǎng)，結(jié)果顯示大鼠腸道內(nèi)菌群可將GL轉(zhuǎn)化為其苷元甘草次酸(GA)。此外，糞便中的一些菌種還可以將GL轉(zhuǎn)換為3-羥基-甘草次酸，然后將3-羥基-甘草次酸進一步降解為3-氧-甘草次酸，二者均為代謝的中間產(chǎn)物，最終均會被代謝為GA［20］。田莉［21］在肝微粒體 CYP450酶，酯酶和肝微粒體 II相酶孵育體系中孵化GL，未檢測到其代謝產(chǎn)物，提示肝微粒體CYP450酶，酯酶和肝微粒體II相酶對GL無催化作用。在肝微粒體酯酶對GA無代謝，CYP450可使GA發(fā)生羥基化代謝。提示GL體內(nèi)代謝的途徑可能是先在胃腸道發(fā)生水解，然后在肝臟CYP450酶的作用下被羥基化，再被葡萄糖醛酸化，排出體外。Yan等［22-23］經(jīng)體內(nèi)研究表明，GL在大鼠體內(nèi)的代謝以水解和羥基化為主，與體外結(jié)果一致。甘草酸及甘草次酸的體內(nèi)外代謝途徑見圖2。

圖1 柴胡皂苷代謝途徑

圖2 甘草酸及甘草次酸的體內(nèi)外代謝途徑

3.3 人參皂苷 Chen等［24］研究表明，黑暗環(huán)境下以Acremonium strictum AS 3.2058菌株孵化人參皂苷Rb1，檢測到8個代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物也在大鼠口服Rb1的含藥生物樣品中檢測到。在大鼠口服Rb1含藥尿液中檢測到9個代謝產(chǎn)物，糞便中檢測到8個代謝產(chǎn)物。其代謝途徑主要為去糖基和羥基化。Wei等［25］斑馬魚養(yǎng)殖于人參皂苷Rb1水溶液中，24 h后在其體內(nèi)檢測到4個的代謝產(chǎn)物:羥基人參皂苷Rb1(人參皂苷Rb1的羥基化產(chǎn)物)、人參皂苷Rd(人參皂苷Rb1脫一分子葡萄糖的產(chǎn)物)、人參皂苷F2或Rg3(人參皂苷Rb1脫兩分子葡萄糖的產(chǎn)物)和人參皂苷Rh2或C-K(人參皂苷Rb1脫三分子葡萄糖的產(chǎn)物)。其代謝形式與大鼠體內(nèi)相似。

馮亮等［26］靜脈給予大鼠人參皂苷Rg1，1 h后可以在血液中檢測到其主要的代謝產(chǎn)物Rh1和F1，24 h內(nèi)未檢測到苷元。斑馬魚養(yǎng)殖于人參皂苷Rg1水溶液中，24 h后在其體內(nèi)檢測到2個的代謝產(chǎn)物:羥基人參皂苷Rg1(人參皂苷Rg1的羥基化產(chǎn)物)和人參皂苷F1或Rh1(人參皂苷Rg1脫一分子葡萄糖的產(chǎn)物)［25］。即人參皂苷Rg1的代謝途徑以羥基化和去糖基化為主將斑馬魚養(yǎng)殖于三七皂苷R1水溶液中，24 h后在其體內(nèi)檢測到4個的代謝產(chǎn)物:羥基三七皂苷R1(三七皂苷R1的羥基化產(chǎn)物)、三七皂苷R2(三七皂苷R1脫一分子葡萄糖的產(chǎn)物)、人參皂苷Rg1(三七皂苷R1脫一分子木糖的產(chǎn)物)和人參皂苷F1或Rh1(三七皂苷R1脫一分子葡萄糖和一分子木糖的產(chǎn)物)［25］。人參皂苷的體內(nèi)外代謝途徑見圖3。

圖3 人參皂苷的體內(nèi)外代謝途徑

3.4 其他 黨參皂苷A和桔梗皂苷D均為五環(huán)三萜齊墩果烷型皂苷。Joh等［27］研究表明，人口服黨參皂苷A(Lancemaside A)可能在腸道菌群的作用下先迅速脫糖基轉(zhuǎn)化為黨參皂苷X，然后再代謝為合歡酸，進而進入血液發(fā)揮作用。Ha等［28］經(jīng)離體試驗表明，桔梗皂苷D(Platycoside D)在人體腸道菌群的作用下首先水解掉C-3位的葡萄糖，其次原形和代謝產(chǎn)物的羥基再發(fā)生乙?；磻?yīng)，然后C-28位的部分糖苷鍵斷裂，最后苷元位置發(fā)生脫羥基反應(yīng)。Chen等［29］對大鼠灌胃黃芪甲苷后的血液、尿液成分進行分析，其代謝途徑主要為脫糖基。在尿液中檢測出了3個成分，包括原形及2個Ⅰ相代謝產(chǎn)物Ag1(Dexylosylated Astragaloside IV)和Ag2(Deglucosylated Astragaloside IV);從血漿中檢測出3個成分，除原形和Ag2與尿中相同外，還有Ⅰ相代謝產(chǎn)物Ag3(Cyclosieversigenin)。黃山藥總皂苷、知母皂苷、蒺藜果總皂苷均為甾體皂苷，苷元多為呋甾烷醇類、螺甾烷醇類和異螺甾烷醇類，少數(shù)為變形螺甾烷醇類皂苷。體內(nèi)、外實驗表明，黃山藥總皂苷(包括薯蕷皂苷1～8)的代謝途徑主要包括脫糖基、環(huán)合、羥化為主，其代謝產(chǎn)物主要是薯蕷皂苷元及其差向異構(gòu)體等一系列皂苷元［30，31］。知母皂苷在大鼠體內(nèi)外均可被代謝為菝葜皂苷元及其同分異構(gòu)體［32］。蒺藜果總皂苷經(jīng)人腸內(nèi)菌群培養(yǎng)的產(chǎn)物與大鼠體內(nèi)的代謝產(chǎn)物類似，均以脫糖基產(chǎn)物為主，轉(zhuǎn)化為極性較小的各種苷元［33］。

4 排泄特征(Excretion)

皂苷類成分在動物體內(nèi)大都經(jīng)歷一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)化成水溶性較高的代謝產(chǎn)物，然后經(jīng)尿液和膽汁排泄，也有一部分藥物是以原形的形式排出體外的。

靜脈給予人參皂苷Rg1，藥物以原形和代謝產(chǎn)物的形式排泄，24 h內(nèi)膽汁的累計排泄量為47.5%以上［34-35］，腎臟累計排泄量為51.31%，其中27.95%以原形的形式排泄。Paek等［12］研究表明，尾靜脈給予大鼠人參皂苷的代謝產(chǎn)物K，其清除率 CL為17.3～31.3 ml/(min·kg)，Ae 0-24 h低于0.009%，提示其腎臟的排泄功能微乎其微。大鼠口服化合物K主要通過膽汁進行排泄。

5 小結(jié)

中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其在體內(nèi)作用的規(guī)律和機制是中藥現(xiàn)代化研究的熱點和關(guān)鍵。根據(jù)現(xiàn)有結(jié)果對皂苷類成分體內(nèi)外過程歸納如下:皂苷類成分的吸收可能以被動擴散為主，有時也伴有主動吸收;該化合物可以透過血腦屏障，但在其他組織的分布尚無規(guī)律;其代謝途徑以去糖基化和羥基化為主，有時也伴有葡萄糖醛酸化和乙?；?一部分皂苷類成分是以原形的形式經(jīng)腎臟和膽汁排出體外，也有一部分皂苷是經(jīng)歷Ⅱ相代謝后再排出體外。但是，皂苷類成分(尤其是甾體皂苷)體內(nèi)ADME過程還有待進一步深入研究。

作為一類重要的中藥化學(xué)成分，皂苷類成分具有良好的藥理活性，但其口服生物利用度較低［36，37］，因此有必要進一步深入研究和豐富皂苷類成分在體內(nèi)的過程，這對明確該類化合物體內(nèi)的作用機制和規(guī)律、指導(dǎo)臨床應(yīng)用、開發(fā)新藥具有重要的意義。

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