伍海濤 唐由之 王寧生 宓穗卿 廖南英

2中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院

冰片為常用的芳香開竅中藥，多作為“使藥”與它藥合用，在臨床上應(yīng)用較廣，中醫(yī)多用于治療心腦血管和眼科疾病，其中后者的使用頻率尤其高〔1-2〕；在2010版藥典中含冰片成方有65種，絕大部分與他藥合用，現(xiàn)上市的所有中藥滴眼液均含有冰片。

按照中醫(yī)理論，冰片多作為“使藥”與它藥合用，當(dāng)前冰片研究表明其具有開放生物屏障〔3-5〕、促藥物滲透的作用〔6〕，兼有輕度的鎮(zhèn)痛、抗炎作用〔7〕。這些機(jī)制在眼科制劑中得到較好的應(yīng)用。目前冰片的廣泛使用帶來了一個(gè)新的問題，即冰片作為清涼劑輔料使用的同時(shí)，其自身的促滲透藥效是否會對制劑中的其他輔料產(chǎn)生作用？是否會導(dǎo)致原本安全使用的藥物或輔料出現(xiàn)不可預(yù)知的毒副作用？國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）在評審新報(bào)批的含冰片眼科制劑的回復(fù)函件中指出了這一點(diǎn)，在最近的文獻(xiàn)中也有提及〔8〕。在實(shí)驗(yàn)中我們也發(fā)現(xiàn)高濃度的冰片自身對角膜上皮、內(nèi)皮細(xì)胞有損傷效應(yīng)，基于以上情況我們對含冰片眼用制劑的文獻(xiàn)進(jìn)行調(diào)查，以了解目前冰片的使用狀況。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究資料來源于CNKⅠ、CBM、維普三個(gè)中文數(shù)據(jù)庫（1979年—2011年7月）、Pubmed英文數(shù)據(jù)庫（至2011年 7月）、國家知識產(chǎn)權(quán)局的專利數(shù)據(jù)庫（1985年—2011年）、中華人民共和國藥典2010版一部。

1.2 方法

從CNKⅠ、CBM、維普三個(gè)中文數(shù)據(jù)庫和Pubmed中檢索主題含有冰片（同義詞為梅片、龍腦、片腦、Borneol）＋眼（同義詞為eye，oculo-，Ophthalmic）的所有相關(guān)的醫(yī)學(xué)、化學(xué)文獻(xiàn)。所得題錄導(dǎo)入NoteExpress（2.2版）中建立數(shù)據(jù)庫，去除重復(fù)合并后，手工檢出與冰片有關(guān)的眼制劑文章。同時(shí)我們在2010版藥典中手工檢索了含冰片的眼用制劑。作為補(bǔ)充，在國家知識產(chǎn)權(quán)局的專利數(shù)據(jù)庫中檢索摘要中含有“冰片and眼”的相關(guān)專利，逐項(xiàng)查閱內(nèi)容，對制藥公司、學(xué)校、科研機(jī)構(gòu)申報(bào)的專利進(jìn)行重點(diǎn)查閱。

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）有確切的方劑配伍比例；（2）有具體病例的臨床報(bào)道；（3）對現(xiàn)有冰片眼用制劑進(jìn)行含量分析或質(zhì)量控制的研究文獻(xiàn)；（4）已取得專利公開號，藥物組成有具體實(shí)施例，可以計(jì)算濃度或含量比例的專利。

1.2.2 剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）含冰片眼科外敷藥物（不直接入眼）或動物眼用藥；（2）同時(shí)伴有其他藥物，含冰片制劑為輔助治療，其療效／不良反應(yīng)不能明確指向冰片；（3）僅有科研結(jié)果，未形成具體劑型。

本調(diào)查僅考察使用冰片的劑型、濃度范圍，對其藥物或?qū)＠慕M方和可行性不做探討。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)

截止至2011年7月，從CNKⅠ、CBM、維普三個(gè)中文數(shù)據(jù)庫和Medline中檢出約有200余篇，去除重復(fù)及手工剔除后，檢出67篇與冰片有關(guān)的眼制劑文章。

2010版藥典中檢出4個(gè)品種：馬應(yīng)龍八寶眼膏（新增）；四味珍層冰硼滴眼液，復(fù)方熊膽滴眼液（新增）；夏天無滴眼液（新增）〔9〕。

國家知識產(chǎn)權(quán)局的專利數(shù)據(jù)庫檢出：發(fā)明專利146項(xiàng)，實(shí)用新型專利7項(xiàng)；手工篩選得73項(xiàng)專利（見附錄）。

2.2 劑型分布

公開發(fā)表的文獻(xiàn)中有60篇明確劑型，其中滴眼液、凝膠、散劑、膏劑分別為 44，1，13，2 篇（圖 1）；73 項(xiàng)專利中滴眼液、凝膠、散劑、膏劑分別為 55，8，6，4 項(xiàng)（圖 2）。由于雜志發(fā)表文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚（一稿多投，分投），以申報(bào)專利的數(shù)量考察劑型的分布特征較為合適。藥典中也是3種滴眼液，1種眼膏，表明目前含冰片眼用制劑的主要?jiǎng)┬瓦€是滴眼液。

2.3 劑量范圍

從專利說明書中得到處方或投料比例的數(shù)據(jù) [以其可計(jì)算終濃度（配比）的具體實(shí)施例處方為準(zhǔn)]。53項(xiàng)可計(jì)算終濃度（配比）的專利處方中的冰片濃度見圖3；所有的滴眼液濃度均小于0.1 g/ml，在0.000 1～0.1 g/ml間分布較密。散劑和膏劑中的冰片濃度相對較高。濃度最高的前5位藥物配比為：0.295（g/g，散劑），0.258（g/g，散劑），0.182（g/g，凝膠劑），0.170（g/g，膏劑），0.158（g/g，散劑）。

從各專業(yè)雜志上發(fā)表文獻(xiàn)得到一些數(shù)據(jù)，以冰片濃度檢測方法學(xué)或工藝、質(zhì)控文獻(xiàn)中得到數(shù)據(jù)為商品的實(shí)際冰片含量，共19篇文獻(xiàn)〔10-28〕，見圖4。滴眼液濃度分布于0.000 35～0.003 9 g/ml間，散劑和膏劑中的冰片濃度相對較高。濃度最高的前5位均為散劑（或滴眼液中的固體粉末組分）：0.390，0.366，0.312，0.035，0.027（g/g）。 僅涉及投料配比的 7 篇文獻(xiàn)因未能證實(shí)含量，未列入。

藥典中的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)為最可靠的濃度，但均為其含量下限：馬應(yīng)龍八寶眼膏（每1 g不得少于10.0 mg，未寫明天然冰片）；四味珍層冰硼滴眼液（每1 ml天然冰片不得少于0.28 mg），復(fù)方熊膽滴眼液（每1 ml天然冰片不得少于0.45 mg）；夏天無滴眼液（無冰片定量質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，定性標(biāo)準(zhǔn)品為右旋龍腦）。均未超過上述文獻(xiàn)調(diào)查的范圍。

2.4 不同來源冰片的使用情況

天然冰片來源較少，早期基本依賴進(jìn)口，古方所用冰片實(shí)際上均為天然冰片。我國現(xiàn)代大部分藥材采用的都是機(jī)片；直到上世紀(jì)八十年代末在江西發(fā)現(xiàn)并種植高產(chǎn)龍腦的樟樹品種后這種情況才改善〔29〕。2005版藥典僅天然冰片和機(jī)片2個(gè)品種，2010版藥典中寫明冰片的品種有3個(gè)。新增的左旋龍腦（艾片）〔1〕在云南、廣西、貴州等地也作為正品天然冰片入藥，其安全性和藥效值得研究。本研究發(fā)現(xiàn)僅部分文獻(xiàn)或?qū)＠麑懨饔锰烊槐?，大部分均只寫冰片，未涉及種類。19篇冰片檢測文獻(xiàn)〔10-28〕中根據(jù)實(shí)測的色譜圖可知：12個(gè)檢測品種為機(jī)片，4個(gè)檢測品種為天然冰片，另一些無圖譜或檢測方法實(shí)際上不能區(qū)分龍腦和異龍腦，無法確認(rèn)其類別。

2.5 不良反應(yīng)

冰片的安全劑量范圍研究顯示：1 g/L（0.001 g/ml，滴眼液）以下濃度的冰片滴眼是安全的〔30〕。在此劑量下，兔眼對天然冰片與合成冰片滴眼有較好的耐受性，長期應(yīng)用無眼局部病理變化及肝腎功能損傷〔31〕。僅有3篇文獻(xiàn)報(bào)道含冰片眼用制劑的不良反應(yīng)〔32-34〕，均為復(fù)方制劑，由于無明確的驗(yàn)證單獨(dú)指向冰片，冰片的眼用不良反應(yīng)尚不能確認(rèn)。但其制劑中均含有大量的冰片，遠(yuǎn)高于1 g/L濃度，這點(diǎn)值得注意。

3 討論

冰片的水溶性較差，普通滴眼液并不適合其應(yīng)用，生產(chǎn)和儲存過程均有較大損耗，導(dǎo)致其實(shí)際含量遠(yuǎn)低于投料量。調(diào)查發(fā)現(xiàn)同一通用名下（珍珠明目滴眼液），不同廠家的冰片實(shí)際濃度相差10倍，可能與制劑工藝有關(guān)，也與其包裝、保存條件有關(guān)〔27-28〕。

從調(diào)查各品種的濃度看，散劑和膏劑的濃度較高，其次為凝膠劑，目前已確認(rèn)的冰片安全濃度為 1g/L〔30-31〕（0.001g/ml，滴眼液），19篇實(shí)測文獻(xiàn)報(bào)道中有15個(gè)制劑的濃度大于此值，53項(xiàng)專利的投料比有35項(xiàng)大于此值，表明目前冰片的安全劑量范圍仍需進(jìn)一步的研究。散劑和膏劑中冰片濃度含量雖然高，由于其應(yīng)用不便，反復(fù)使用的頻率較少，可能的累積效應(yīng)并不大；凝膠劑能達(dá)到一定的冰片濃度且定量給藥方便，是將來眼用制劑的一種趨勢。凝膠劑的眼內(nèi)滯留時(shí)間長，可能的累積效應(yīng)大大超過前三者。當(dāng)前的眼安全性刺激性試驗(yàn)多針對滴眼劑，對于上述3種劑型的安全性/刺激性試驗(yàn)評價(jià)方法亟待建立。

冰片對合用藥物的作用也是本研究試圖考察的內(nèi)容，由于大部分文獻(xiàn)對藥物組方及合用抑菌劑均無詳細(xì)介紹，專利文獻(xiàn)描述的抑菌劑也是一個(gè)可供選擇的范圍，僅有一項(xiàng)專利描述了不使用抑菌劑的含冰片制劑。本研究未能對合用藥物和抑菌劑種類作深入探討。

市售冰片有3種，天然冰片（右旋龍腦）、機(jī)片（人工合成，龍腦、異龍腦混合）、艾片（左旋龍腦，）均為藥典收載〔1〕。按2010版藥典〔1〕規(guī)定：天然冰片中含樟腦不得超過3%，右旋龍腦不得少于96%；合成冰片（機(jī)片）含龍腦不得少于55.0%；艾片含左旋龍腦以龍腦（C10H18O）計(jì)，不得少于85.0%，含異龍腦（C10H18O）不得過5.0%，含樟腦（C10H16O）不得過10.0%。 三者的純度有所區(qū)別，價(jià)格有顯著的差別。我們的研究顯示右旋龍腦、異龍腦兩者眼用促透藥效存在一定差異，但并不顯著〔35〕，而天然冰片和機(jī)片的臨床體驗(yàn)存在差別。在專利說明書和產(chǎn)品說明書中僅有部分強(qiáng)調(diào)使用天然冰片，絕大部分專利和說明書均未明確種類。我們的另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)一些商家混淆使用天然冰片與機(jī)片，甚至大量以廉價(jià)的薄荷醇與天然冰片混用而不標(biāo)明兩者的比例（待發(fā)表）。當(dāng)前眼用制劑在使用冰片的定義和界限上不明晰，留下逐利的空間，同時(shí)也帶來隱患。

中藥滴眼液是中藥眼用制劑的主要形式，存在來源復(fù)雜，質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)不完善，隨意添加輔料等現(xiàn)象〔36〕。冰片作為中藥滴眼液的常用組分，也存在著來源混雜，安全劑量范圍不適應(yīng)處方用量等現(xiàn)象。冰片對水溶性物質(zhì)的促透過角膜作用與濃度呈正相關(guān)〔35〕，高濃度的冰片增加藥效的同時(shí)，其可能的不良反應(yīng)也會增加。目前廣泛應(yīng)用的各種中藥眼科制劑中冰片濃度是否會產(chǎn)生促透作用？其促透作用是否會導(dǎo)致其他藥物或輔料的不良反應(yīng)發(fā)生？該濃度下冰片自身是否會產(chǎn)生不良反應(yīng)？冰片作為藥物和清涼劑輔料的安全劑量/濃度范圍正在研究中。

限于篇幅，僅列出重要文獻(xiàn)和討論涉及到的文獻(xiàn)。

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