王素珍，孟維靜，趙曉蒙，呂軍城，石福艷

濰坊醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 261053

△女，1967年1月生，博士，教授，研究方向:臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法及信息處理，E-mail:wangsz@wfmc.edu.cn

經(jīng)傾向指數(shù)匹配后的肝癌患者療效評(píng)價(jià)*

王素珍△，孟維靜，趙曉蒙，呂軍城，石福艷

濰坊醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室 261053

△女，1967年1月生，博士，教授，研究方向:臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法及信息處理，E-mail:wangsz@wfmc.edu.cn

傾向指數(shù);匹配法;肝癌;生存分析

目的:將肝癌患者分為介入治療(TACE)和介入加放療(TCR)2組，用傾向指數(shù)匹配法均衡組間的協(xié)變量，評(píng)價(jià)2種治療方式的效果。方法:采用logistic回歸模型計(jì)算肝癌患者的傾向指數(shù)，然后按照傾向指數(shù)進(jìn)行組間卡鉗匹配，對(duì)匹配后的數(shù)據(jù)進(jìn)行生存分析。結(jié)果:匹配前2組的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Log-Rank檢驗(yàn)的χ2= 1.792，P=0.181;匹配后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Log-Rank檢驗(yàn)的χ2=4.026，P=0.045。結(jié)論:采用傾向指數(shù)匹配法能有效降低混雜偏倚，對(duì)肝癌患者的治療效果做出正確評(píng)價(jià)。

評(píng)價(jià)藥物或者治療方法的最佳方案是隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，然而在實(shí)際應(yīng)用中，受倫理學(xué)等因素的限制，隨機(jī)化的實(shí)現(xiàn)往往面臨較大困難［1-2］。當(dāng)隨機(jī)化難以實(shí)現(xiàn)或者遭到破壞時(shí)，混雜因素就不可避免的存在于不同處理組之間，導(dǎo)致治療效果的判斷變得復(fù)雜起來(lái)，因此無(wú)法判定組間的差異是由于治療所致還是由于組間的分配不平衡造成。為了對(duì)組間差異做出正確的評(píng)價(jià)，需要首先平衡掉混雜因素，傾向指數(shù)法是解決此問(wèn)題的一種實(shí)用方法［3-4］。

1 資料與方法

1.1 傾向指數(shù)匹配法的原理 傾向指數(shù)方法是由Rosenbaum和Rubin在1983年首次提出［5］，其主要目的是通過(guò)均衡組間各個(gè)混雜因素變量的可比性來(lái)降低偏倚，其實(shí)質(zhì)是將多個(gè)協(xié)變量的影響因素用一個(gè)傾向指數(shù)來(lái)表示，根據(jù)傾向指數(shù)進(jìn)行不同治療組間的匹配，對(duì)觀測(cè)性數(shù)據(jù)的非研究混雜因素進(jìn)行類(lèi)似隨機(jī)化的均衡處理［6］。

傾向指數(shù)是按照給定的一組特征變量(xm)將任意一個(gè)研究對(duì)象i(i=1，2，…，N)劃分到治療組(Zi=1)的條件概率，第i個(gè)研究對(duì)象被分配到治療組的概率可以表達(dá)為:

假定分組變量Zi和特征變量xi相互獨(dú)立，則對(duì)任意一個(gè)觀測(cè)變量xi，

e(Xi)，即P，被稱(chēng)為“傾向指數(shù)”。

假設(shè)從治療組選出研究對(duì)象i，則e(X)=pri(Z=1|X=xi)，再?gòu)膶?duì)照組選出一個(gè)研究對(duì)象j，那么e(X)=prj(Z=0|X=xj);如果Pri=Prj，則必然有xi=xj。經(jīng)過(guò)傾向指數(shù)調(diào)整的組間個(gè)體，除了處理因素和結(jié)果變量分布不同外，其他協(xié)變量應(yīng)當(dāng)均衡可比，相當(dāng)于“事后隨機(jī)化”，使觀察性數(shù)據(jù)達(dá)到“接近隨機(jī)分配數(shù)據(jù)”的效果［7-8］。

傾向指數(shù)匹配法是在通過(guò)模型估計(jì)傾向指數(shù)后，從對(duì)照組中選出與暴露組傾向指數(shù)相同或相近的個(gè)體進(jìn)行配對(duì)，達(dá)到均衡組間協(xié)變量的目的［9］。匹配時(shí)如果將暴露組與對(duì)照組個(gè)體傾向指數(shù)差值設(shè)定在某個(gè)范圍內(nèi)，即為卡鉗匹配［10］。

1.2 資料來(lái)源 所有肝癌病例來(lái)自2004年至2010年山東省腫瘤醫(yī)院收治的患者，旨在評(píng)價(jià)2種治療方式對(duì)肝癌患者生存時(shí)間的影響［11］。收集的指標(biāo)有性別(1=男，0=女)、年齡、職業(yè)(1=工人，2=農(nóng)民，3=干部，4=醫(yī)生，5=教師，6=其他)、Child分級(jí)(1=A級(jí)，2=B級(jí)，3=C級(jí))、家族史(1=有，0=無(wú))、是否有乙型肝炎(HBsAg陽(yáng)性) (1=是，0=否)、是否復(fù)發(fā)(1=是，0=否)、甲胎蛋白(AFP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GT)以及治療方式。其中，治療方式分為介入治療(TACE)和介入加放療(TACE combined radiation，TCR)2種。排除無(wú)法使用的病例，共計(jì)569例，其中TACE組患者292例，TCR組患者277例。生存時(shí)間在山東省腫瘤醫(yī)院隨訪科的配合下，由電話(huà)隨訪和書(shū)信隨訪獲得，隨訪時(shí)間為4 a。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 ①以分組變量為因變量，協(xié)變量為自變量，建立logistic模型，根據(jù)模型計(jì)算每個(gè)肝癌患者的傾向指數(shù)。②以?xún)A向指數(shù)為依據(jù)，進(jìn)行2組間的卡鉗匹配。為了盡量保留原始數(shù)據(jù)提供的信息，增加匹配成功的對(duì)數(shù)，該次卡鉗值設(shè)置為0.15［9］。③2組間匹配效果的評(píng)價(jià)，即協(xié)變量的均衡性比較，對(duì)于定量資料采用t檢驗(yàn)，對(duì)于定性資料采用χ2檢驗(yàn)。④匹配后的生存分析:2組間的生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比較采用logrank檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。傾向指數(shù)的匹配以及所有的統(tǒng)計(jì)分析均采用SAS 9.2。

2 結(jié)果

2.1 匹配之前分析結(jié)果 原始資料中入選的協(xié)變量有:性別、職業(yè)、年齡、AFP、GT、Child分級(jí)、家族史、是否有乙肝(HBsAg陽(yáng)性)、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)量等。采用傾向指數(shù)匹配之前，對(duì)2組間的協(xié)變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中定量變量采用2組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，其中AFP變量方差不齊，采用t’檢驗(yàn);定性變量采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果如表1所示。所有協(xié)變量中年齡、Child分級(jí)、家族史、是否有乙肝(HBsAg陽(yáng)性)、腫瘤大小等變量在2組間的分配不平衡。

表1 傾向指數(shù)匹配前肝癌患者的協(xié)變量分布 例(%)

續(xù)表

對(duì)原始資料(未采用傾向指數(shù)匹配前的兩組資料)進(jìn)行生存分析，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 傾向指數(shù)匹配前2組肝癌患者的生存曲線(xiàn)比較

2.2 匹配之后分析結(jié)果 采用傾向指數(shù)法對(duì)2組數(shù)據(jù)進(jìn)行卡鉗匹配，共有215對(duì)匹配成功。2組肝癌患者協(xié)變量的均衡性比較顯示，匹配前不均衡的年齡、Child分級(jí)、家族史、是否有乙肝(HBsAg陽(yáng)性)以及腫瘤直徑等變量經(jīng)匹配后在2組的分配達(dá)到了平衡，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 傾向指數(shù)匹配后肝癌患者的協(xié)變量分布 例(%)

續(xù)表

用匹配之后的215對(duì)新樣本進(jìn)行生存分析，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 傾向指數(shù)匹配后2組肝癌患者的生存曲線(xiàn)比較

3 討論

在隨機(jī)化無(wú)法實(shí)現(xiàn)的試驗(yàn)研究以及觀察性研究中，用傾向指數(shù)平衡組間協(xié)變量的不均衡不失為一種好的方法［12］。該研究采用卡鉗匹配法對(duì)肝癌患者的臨床觀測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配研究，分析了不同治療方式下肝癌患者的生存時(shí)間，為臨床大夫及患者選擇合適的治療方案提供有效參考。

傾向指數(shù)揭露了處理分配與潛在的混雜因素之間的聯(lián)系，能夠通過(guò)調(diào)整來(lái)均衡處理組和對(duì)照組間的協(xié)變量分布，得到處理效應(yīng)的無(wú)偏估計(jì)，減少非隨機(jī)觀察性研究中的選擇性偏倚，并且能夠直接比較協(xié)變量在處理組和對(duì)照組之間的均衡性;同時(shí)，通過(guò)傾向指數(shù)對(duì)組間混雜因素的調(diào)整，使大量的臨床觀測(cè)性數(shù)據(jù)可以成為循證醫(yī)學(xué)的診療證據(jù)，而這些數(shù)據(jù)獲取成本低，更能夠反映醫(yī)療實(shí)踐中實(shí)際存在的疾病譜。另外，在混雜因素很多，結(jié)局變量發(fā)生率又很低的情況下，傳統(tǒng)的多元模型并不適合，此時(shí)采用傾向指數(shù)法無(wú)疑為明智的選擇。近年來(lái)，傾向指數(shù)受到人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注，并被應(yīng)用到臨床觀測(cè)數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)之中。在傾向指數(shù)的諸多調(diào)整方法中，匹配法的最大優(yōu)點(diǎn)在于可以最大限度地保留原始樣本的信息。

在傾向指數(shù)匹配法應(yīng)用中，卡鉗值的選擇會(huì)影響匹配成功的對(duì)數(shù)，卡鉗值越小，匹配精確度越高，匹配成功的對(duì)數(shù)越少;相反，卡鉗值越大，匹配精確度越低，匹配成功對(duì)數(shù)越多。研究結(jié)果表明最合適的卡鉗值是取2組傾向指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差的20%或者取2組間傾向指數(shù)絕對(duì)差值(卡鉗值)為 0.02或0.03［13］。該研究對(duì)2種方法均進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)2種方法得到的匹配后樣本有差別，后一種方法得到的樣本更少一些，但是最終的分析結(jié)果卻是一致的。為了保持原有樣本的結(jié)構(gòu)，增加匹配成功的對(duì)數(shù)，該次卡鉗值采用了前一種方法，即取2組傾向指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差的20%，為0.15。

匹配后的Ⅰ型錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能也是該研究中考慮的問(wèn)題，通過(guò)Monte Carlo模擬表明，經(jīng)傾向指數(shù)匹配后，Ⅰ型錯(cuò)誤未高于設(shè)定的名義檢驗(yàn)水準(zhǔn)(0.05);而檢驗(yàn)效能基本達(dá)到預(yù)期值。具體的模擬過(guò)程和參數(shù)設(shè)計(jì)見(jiàn)文獻(xiàn)［14］。

作者的研究結(jié)果表明，傾向指數(shù)匹配法是一種很好的處理非隨機(jī)化數(shù)據(jù)的方法，為以后非隨機(jī)化臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理提供了理論基礎(chǔ)。

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Effect evaluation of hepatocellular carcinoma patients after propensity score matching

WANG Suzhen，MENG Weijing，ZHAO Xiaomeng，LV Juncheng，SHI FuyanDepartment of Health Statistics，School of Public Health，Weifang Medical College，Weifang 261053

propensity score;matching method;hepatocellular carcinoma;survival analysis

Aim:To evaluate the effects of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)combined with or without radiation therapy on two groups of hepatocellular carcinoma(HCC)patients after balancing the covariates by propensity score.Methods:Each patient’s propensity score from the model was calculated and made caliper matching according to the propensity score.And then make survival analysis for the matched data.Results:There were no significant differences in the survival rate between the 2 groups before matching，with χ2of 1.792 and P of 0.181 from Log-Rank test.But the differences in the survival rate were statistically significant between the 2 groups after matching，with χ2of 4.026 and P of 0.045 from Log-Rank test.Conclusion:Propensity score matching method can effectively reduce the confounding bias of non-randomized clinical observational data，helping us evaluate the curative effect of HCC patients correctly.

R181.2

10.3969/j.issn.1671-6825.2012.06.007

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目 81141112;山東省自然基金資助項(xiàng)目 ZR2009CM117

(2012-03-01收稿 責(zé)任編輯趙秋民)