徐利兵 王秀明

(安徽省蕪湖市第五人民醫(yī)院腫瘤科 安徽蕪湖 241000;①蕪湖市第二人民醫(yī)院腫瘤三科)

2004年3月～2010年3月，我們對(duì)73例結(jié)、直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，比較草酸鉑+氟尿嘧啶聯(lián)合TACE(肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù))方案與單純靜脈滴注草酸鉑+氟尿嘧啶方案在治療結(jié)、直腸癌術(shù)后多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移中的療效及毒副作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組標(biāo)準(zhǔn):所有病例均行結(jié)直腸癌根治術(shù)或在CT導(dǎo)引下經(jīng)皮肝穿刺活檢并經(jīng)腸鏡證實(shí)原發(fā)病灶在結(jié)直腸，術(shù)后病理證實(shí)，肝內(nèi)均存在單個(gè)或多發(fā)性可測(cè)量病灶。Karnofsky評(píng)分＞60分。無嚴(yán)重心臟病及糖尿病史，無消化道梗阻。影像資料提示無門脈癌栓征象。符合以上資料的患者共73例，隨機(jī)分為觀察組35例和對(duì)照組38例，中位年齡分別為56.5歲和57.3歲，男女比例基本相等。

1.2 治療方法 觀察組:應(yīng)用seldinger技術(shù)穿刺右股動(dòng)脈，經(jīng)導(dǎo)絲送入RH導(dǎo)管至腹腔干動(dòng)脈行造影，了解各轉(zhuǎn)移癌血供情況，超選插入至肝固有或肝動(dòng)脈、肝右動(dòng)脈分支靶動(dòng)脈行灌注化療+栓塞。具體方法:草酸鉑130mg/m2+氟尿嘧啶0.5g+亞葉酸鈣0.3g，先行靶動(dòng)脈灌注化療，隨后以氟尿嘧啶0.5g與超液化碘油10～20mL充分乳化后行靶動(dòng)脈栓塞，隨后以氟尿嘧啶350mg/m2靜滴連續(xù)4d，每4周為1周期，重復(fù)4周期。對(duì)照組:第1d草酸鉑130mg/m2，第1～5d氟尿嘧啶350mg/m2+亞葉酸鈣0.3g。兩組均于化療期間進(jìn)行止吐、護(hù)胃及保肝等處理。

1.3 療效評(píng)價(jià) 客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［1］:按照WHO抗腫瘤藥物客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，完全緩解(CR):所有可見病灶完全消失，至少維持4周以上;部分緩解(PR):所見腫瘤2個(gè)最大直徑乘積之和減少50%以上，維持4周以上，無任何病灶有進(jìn)展，無任何新病灶出現(xiàn);穩(wěn)定(SD):腫瘤縮?。?0%或增大＜25%，無新病灶出現(xiàn);進(jìn)展(PD):腫瘤增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶，毒性反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效 觀察組、對(duì)照組有效率(CR+PR)分別為68.6%及34.2%，生存期為發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移至死亡或末次隨訪時(shí)間，兩組的中位生存期分別為14.6個(gè)月和10.3個(gè)月。見表1。

表1 兩組患者客觀療效比較(例)

2.2 不良反應(yīng) 兩組均以惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)為主，少部分出現(xiàn)手足麻木的外周神經(jīng)癥狀，兩組之間差異無顯著性。根據(jù)WHO制定的藥物化療毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，按反應(yīng)程度不同分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)。觀察組以腹痛、發(fā)熱等栓塞后綜合征常見，兩組差異有顯著性。骨髓抑制多為輕度，肝功能損害以觀察組多見，以上不良反應(yīng)經(jīng)處理后均明顯好轉(zhuǎn)。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

結(jié)直腸癌是嚴(yán)重威脅人類健康的常見腫瘤之一，其發(fā)病率在歐洲國家躍居第1～2位，在我國近年來也有不斷上升的勢(shì)頭。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移關(guān)系到結(jié)直腸癌治療成敗，因此，探討結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療具有非常重要的意義。肝轉(zhuǎn)移灶切除是目前較有效的辦法，但手術(shù)切除率較低。對(duì)于難以切除的結(jié)直腸癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，肝動(dòng)脈灌注化療加肝動(dòng)脈化療栓塞和全身靜脈化療均有一定療效。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶血供主要來自肝動(dòng)脈，直接將抗癌藥物經(jīng)導(dǎo)管注入肝動(dòng)脈。利用碘油乳化劑栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}終末支，有效減少腫瘤組織血供，加速腫瘤細(xì)胞凋亡［2］。草酸鉑為第3代鉑類化合物，其抗癌作用機(jī)制為鉑原子嵌合于DNA內(nèi)部?jī)蓚€(gè)相鄰鳥嘌呤或鳥嘌呤與腺嘌呤之間使其斷裂，從而阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄［3］。大量研究表明草酸鉑細(xì)胞毒作用依賴于給藥濃度和接觸時(shí)間，草酸鉑無論單一用藥或聯(lián)合用藥對(duì)晚期結(jié)直腸癌療效肯定，草酸鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合用藥方案具有協(xié)同作用，其療效優(yōu)于草酸鉑單一用藥，也優(yōu)于與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。本研究表明，草酸鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移有明顯療效，有34%的患者有效，能夠延長患者的中位生存期和提高患者生活質(zhì)量。其主要的不良反應(yīng)為外周神經(jīng)毒性和胃腸道反應(yīng)。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者自然生存期7～13個(gè)月，預(yù)后較差。有效控制肝轉(zhuǎn)移與延長生存期密切相關(guān)，有效率及中位生存期明顯高于全身化療［4］。草酸鉑+氟尿嘧啶明顯優(yōu)于單藥或與甲氨蝶呤等藥物的聯(lián)合。國外文獻(xiàn)報(bào)道一項(xiàng)多中心III期臨床試驗(yàn)肯定了草酸鉑在聯(lián)合方案中所起的重要作用，指出草酸鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合方案可以延長晚期結(jié)直腸癌患者的總的生存期，增加轉(zhuǎn)移灶切除的可能性。我們將草酸鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合方案應(yīng)用于肝動(dòng)脈灌注化療+肝動(dòng)脈化療栓塞治療結(jié)直腸癌術(shù)后多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移癌，并與單純靜脈滴注草酸鉑+氟尿嘧啶作對(duì)比研究，觀察組(草酸鉑+氟尿嘧啶動(dòng)脈灌注+肝動(dòng)脈栓塞)有效率為68.6%，中位生存期為14.6個(gè)月。對(duì)照組(單純靜脈滴注草酸鉑+氟尿嘧啶方案組)有效率為34.2%，中位生存期10.3個(gè)月。比較兩組客觀療效，觀察組病例肝轉(zhuǎn)移病灶明顯減少，有效率明顯高于對(duì)照組，差異有顯著性，表明草酸鉑+氟尿嘧啶聯(lián)合TACE方案明顯優(yōu)于單純靜脈滴注草酸鉑+氟尿嘧啶方案，兩組中位生存期觀察組也明顯高于對(duì)照組。其原因可能與腫瘤局部血藥濃度高，存在首過效應(yīng)。另外TACE阻斷了腫瘤血管，使腫瘤血供減少，腫瘤缺少營養(yǎng)，從而達(dá)到控制腫瘤的目的。比較兩組不良反應(yīng)，可以看出，觀察組治療后副作用以發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐等栓塞后綜合征為主，兩組間差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組方案對(duì)血液系統(tǒng)毒性均為輕中度，對(duì)肝腎功能影響小，但肝功能損害觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有顯著性。兩組均無致命性毒性反應(yīng)，草酸鉑劑量限制毒性為外周神經(jīng)毒性。在觀察組中發(fā)生率低于對(duì)照組，遠(yuǎn)低于草酸鉑全身大劑量化療外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率，有明顯差異，且毒性反應(yīng)大部分為I、II度。因?yàn)榫植抗嘧⒒?，藥物劑量的首過效應(yīng)可大大降低其毒副作用，因此，草酸鉑應(yīng)用于肝動(dòng)脈灌注化療加化療栓塞術(shù)對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后繼發(fā)性肝轉(zhuǎn)移癌療效明顯，且毒副作用小，并有望提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌患者中位生存率。

［1］周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)［M］.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006.45-47

［2］Vauthery JN，Marsh REDW，Cendan JC，et al.Asterial therapy of hepatic colorectal metastasis［J］.Br J Surg，1996，83:447

［3］蘇慶光.草酸鉑的臨床研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué)·腫瘤學(xué)分冊(cè)，1999，26(4):208

［4］范衛(wèi)東，胡 文，蘇 一，等.草酸鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合介入治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2002，23(3):251