季加孚

一、療效評價標準的發(fā)展與現(xiàn)狀

療效評價是臨床醫(yī)生決定患者是否繼續(xù)治療或研究者決定研究項目是否繼續(xù)進行的重要依據(jù)。療效評價標準的發(fā)展過程，即是一個由無序進入規(guī)范，由規(guī)范整合為標準，再由標準轉(zhuǎn)化為指南的過程。在胃癌治療的120余年的歷史演變過程中，這個轉(zhuǎn)變不斷地重復(fù)著，從而推動著人們對于胃癌診療認識的不斷深入。

1．WHO標準:1960年，美國國家癌癥研究所(NCI)的Zubrod等首次提出了癌癥化療療效評價標準的概念和方法。之后NCI確定了以二維測量法計算腫瘤面積，通過對比治療前后腫瘤面積和臨床表現(xiàn)作為判斷療效評價標準，同時對緩解期認定、腫瘤測量時間等進行了規(guī)定，成為當(dāng)時臨床藥物試驗療效評價的基準。直到1976年，Moertel和Hanley聘請16位腫瘤專家分別用此方法評價6對人造腫瘤的大小變化，發(fā)現(xiàn)腫瘤縮減50%和25．0%時，同一測量者及不同測量者之間存在顯著的測量差異。為此，WHO于1979年聚集歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)、NCI等多個組織的腫瘤專家制定出目前所熟知的WHO實體瘤療效評價標準。

2．RECIST標準:經(jīng)過20余年的實踐，各國學(xué)者發(fā)現(xiàn)這種測量的人為誤差仍沒有消除。同時，不同研究者對于可測量病灶和可評價病灶的不同解釋也降低了臨床試驗結(jié)果的可比性，從而影響了結(jié)論的可靠性。為此1994年起，EORTC、NCI及加拿大國立癌癥研究所開始確定新的實體瘤療效評定標準RECIST，最終發(fā)表于2000年2月的《美國國立癌癥研究所雜志(JNCI)》。

與WHO標準相比，RECIST標準采用更為簡單易用的單徑測量方法，新標準還確定了腫瘤病變需要測定的數(shù)量和最小尺寸，從而有效地減少了測量誤差，更適用于臨床應(yīng)用，且更具科學(xué)性。鑒于這些特點，RECIST標準目前已成為國際腫瘤界認同的標準。不過，由于仍是單純依據(jù)腫瘤大小變化對療效進行評估，因此RECIST標準在緩解判定等方面仍存在較明顯局限性，而且，腫瘤縮小是否意味著長期生存也存在較多的爭議。

制定一個更為與時俱進的實體瘤評價標準，才能更合理地評價腫瘤治療效果。未來評價實體瘤療效，除了采用已有的標準外，還需結(jié)合最新檢測技術(shù)的進展(如PET掃描、免疫組化技術(shù)、流式細胞學(xué))并考慮患者個體化的療效評價。新版RECIST在腫瘤功能評估方面已做出了初步的嘗試，但該方法仍有待于積累更多的數(shù)據(jù)支持。

二、胃癌治療的沿革與轉(zhuǎn)化

化學(xué)治療:胃癌化學(xué)治療從晚期胃癌化療起步，逐步推廣到圍手術(shù)化療及區(qū)域化療。1960～1990年，化療相關(guān)臨床試驗大多數(shù)是無對照的Ⅱ期臨床驗證，這些結(jié)果可信度較差。1990年以后，重視循證醫(yī)學(xué)開始成為臨床實踐與研究的通行規(guī)范，其要求對化學(xué)治療的有效性與安全性評價必須進行大樣本隨機對照試驗，基本原則是設(shè)立對照、隨機分組及盲法試驗，從而使結(jié)論客觀、公正、公平、可靠。21世紀以來，大樣本多中心的Ⅲ期隨機對照試驗(RCT)明顯增多，高水平的證據(jù)得到國際腫瘤學(xué)界共識，并變?yōu)檫M展期胃癌的規(guī)范化臨床實踐指南。

三、重視胃癌的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

1．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)出現(xiàn)鴻溝:盡管從20世紀70年代開始，以分子生物學(xué)為代表的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)了一系列突飛猛進的發(fā)展，但這種發(fā)展的結(jié)果卻導(dǎo)致了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的割離。雖然期間也有很多基礎(chǔ)研究的結(jié)果逐漸向臨床轉(zhuǎn)化，例如甲胎蛋白(AFP)在肝癌的應(yīng)用等，但這種轉(zhuǎn)化已無法滿足臨床醫(yī)學(xué)對疾病診斷和治療的需求。

因此，從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到臨床醫(yī)學(xué)之間形成了一條鴻溝，被人稱之為“基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)之間的死亡谷”。例如，1971年至今，美國用于腫瘤預(yù)防方面的研究經(jīng)費多達2000余億美元，發(fā)表了156萬篇與腫瘤相關(guān)的研究論文，但并沒有從根本上提高腫瘤防治的效果。另一個方面，腫瘤花費卻逐年攀升。據(jù)美國癌癥協(xié)會的報道，美國在2008年用于腫瘤防治上的費用達到了驚人的8950億美元。可以說，近年來腫瘤的治療研究雖然取得了相當(dāng)大的進展，但人類健康卻并沒有從這些進步中獲得最大的收益。

2．轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)推動醫(yī)學(xué)理念向基于分子分型的個體化治療轉(zhuǎn)變:在這樣的背景下，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)運而生，擔(dān)當(dāng)起破除屏障、化解矛盾的重任，致力于彌補基礎(chǔ)與臨床之間的“鴻溝”，即實現(xiàn)從實驗室到病床(bench to bedside)，再從病床到實驗室(bedside to bench)的連續(xù)過程。

ToGA試驗開創(chuàng)了胃癌個體化靶向治療新時代;明確了晚期胃癌患者在確診時應(yīng)接受HER－2檢測，對HER－2表達陽性的患者曲妥珠單抗將成為最佳治療選擇。但在全球胃癌患者中，HER－2陽性率不足1/4，而且即使檢測出HER－2陽性，仍有近半數(shù)對曲妥珠單抗療效不佳，所以HER－2是否能成為曲妥珠單抗療效預(yù)測的唯一標志物尚待進一步研究。另外與其他化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用是否能獲得更高的療效和生存期也值得探索。

因此，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)帶給我們的并不只是新型的藥物，也不僅僅是藥物研發(fā)模式的轉(zhuǎn)變，而是推動醫(yī)學(xué)理念向基于分子分型的個體化治療轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵推力。惡性腫瘤是多病因疾病，發(fā)病機制相當(dāng)復(fù)雜，疾病異質(zhì)性也很大。因此，采用單一方法來進行疾病診治顯然是不行的，“一刀切(one size fits all)”的醫(yī)療時代已經(jīng)過去。未來“分子醫(yī)學(xué)”的目標是基于患者的遺傳、分子生物學(xué)特征和疾病特征進行分子分型，并以此為基礎(chǔ)選擇并實施個體化的治療，實現(xiàn)有效、最佳、經(jīng)濟和最小不良反應(yīng)的腫瘤治療目的。

3．轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)內(nèi)涵的3個層次:近年來，也有學(xué)者指出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)并不僅僅是將在實驗室獲得的關(guān)于疾病病理及治療機制的新認識開發(fā)出新的臨床使用手段用于對疾病的診斷、治療和預(yù)防等，其概念還有新的內(nèi)涵，即“將研究結(jié)果、結(jié)論應(yīng)用到日常臨床及健康保健工作中”，是一個將醫(yī)學(xué)研究成果普及大眾的過程。前者被稱為T1，后者則被稱為T2。

來自美國的資料顯示，2002年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的研究預(yù)算有41%用于對應(yīng)用型研究(T1)的支持，而其中對于醫(yī)療健康研究(T2)的支持率卻僅為3．1%。而從整個人類社會發(fā)展的角度來說，T2的作用要大于T1。

因此，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理念應(yīng)體現(xiàn)在3個層次:一是將實驗室、臨床研究成果用于提高疾病防治效果;二是將研究成果用于制定預(yù)防、保健決策;三是將實驗與臨床研究作為制定衛(wèi)生法規(guī)的依據(jù)。