周徐濤 梁曉春

隨著人們生活水平提高、生活方式的改變，以代謝紊亂為特征的疾病，例如糖尿病、高脂血癥等及其并發(fā)癥引起的致死致殘率在中國正逐年升高，給社會和家庭造成了沉重的負擔(dān)，在上述疾病中，作為共生土壤的胰島素抵抗(IR)從中扮演了重要角色。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。而脂肪組織作為人體最大的內(nèi)分泌器官，其分泌的細胞因子如瘦素(leptin)、脂聯(lián)素(ADP)、抵抗素(resistin)等，影響機體能量代謝，其功能及水平的失衡與胰島素抵抗關(guān)系密切，中藥對脂肪因子及胰島素抵抗的影響進行了探討，為臨床治療提供了一些客觀依據(jù)。本文將近年來脂肪因子與胰島素抵抗的關(guān)系及中藥對脂肪因子的影響的研究進行綜述。

一、脂肪因子與胰島素抵抗

1．脂聯(lián)素與胰島素抵抗:脂聯(lián)素是脂肪組織分泌的一種細胞因子，具有提高胰島素敏感性，促進脂肪酸的氧化，減少肝臟釋放葡萄糖的作用。脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗水平呈負相關(guān)，脂聯(lián)素是胰島素抵抗的保護因子［1，2］。脂聯(lián)素增強胰胰島素敏感性主要通過3種途徑:①通過降低組織中甘油三酯濃度以增強胰島素的信號傳導(dǎo)通路;②通過活化過氧化物酶增殖因子激活受體a(PPA－Ra)途徑，促進脂肪酸氧化;③通過活化AMP激活的蛋白激酶)(AMP－activated protein kinase，AMPK)途徑，促進脂肪酸β氧化及葡萄糖的攝入［3］。有學(xué)者認為，脂聯(lián)素也可能通過抑制炎癥分子分泌而改善胰島素抵抗［4］。脂聯(lián)素影響胰島素抵抗的機制仍不明確。重要的是，脂聯(lián)素水平的下降先于胰島素抵抗的發(fā)生，對胰島素抵抗具有預(yù)測作用，并有望成為干預(yù)胰島素抵抗的靶目標［5］。

2．瘦素與胰島素抵抗:瘦素是最早發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子之一，因其具有刺激能量消耗、控制食物的攝入和維持正常血糖的作用，和胰島素一起調(diào)節(jié)能量儲存和釋放，在機體代謝方面具有重大意義，但瘦素抵抗卻限制了它的生物效應(yīng)［6］。生理狀態(tài)下，胰島素可以增加肥胖基因的表達，促進脂肪組織分泌瘦素;而胰島β細胞上存在瘦素受體，瘦素可直接作用于該受體，減少前胰島素mRNA水平的表達，抑制胰島素的分泌，減輕高胰島素血癥。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，高瘦素血癥與高胰島素血癥相一致，瘦素與空腹胰島素之間的相關(guān)性獨立于性別及體質(zhì)指數(shù)的變化，提示瘦素抵抗可引起、加重胰島素抵抗［7］。其機制可能為:瘦素可使游離脂肪酸水平升高，進而產(chǎn)生胰島素抵抗;導(dǎo)致胰島β細胞去極化，促進胰島素分泌，正常反饋機制被破壞，導(dǎo)致高胰島素血癥和胰島素抵抗。而胰島素抵抗可進一步加重瘦素抵抗，機制可能為胰島素抵抗患者長期的高胰島素血癥刺激OB基因過度表達，進而產(chǎn)生高瘦素血癥，但循環(huán)OB受體降低，導(dǎo)致過多的瘦素不能發(fā)揮生物學(xué)作用，從而加重胰島素抵抗［8］。因此，胰島素抵抗與瘦素抵抗互相影響，形成惡性循環(huán)。

3．抵抗素與胰島素抵抗:抵抗素在2001年由Steppan等在研究噻唑烷二酮衍生物的作用機制時在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，具有促進靶器官(主要靶器官為肝臟)對葡萄糖攝取，抗胰島素、升高血糖和抑制脂肪細胞分化的生理功能。抵抗素與胰島素抵抗相關(guān)，抵抗素影響胰島素抵抗的機制主要是抵抗素抑制腺甘酸活化激酶的活化及磷酸化，影響肝的糖代謝［9，10］。朱良榮等［11］檢測改良高脂飼料喂養(yǎng)的將擁有IR現(xiàn)象的實驗室大鼠，檢測其IRS－2、resistin和核因子基因的mRNA轉(zhuǎn)錄水平和蛋白的表達水平，結(jié)果顯示模型組rsistin和NK－κB的mRNA轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達水平均明顯增高，resistin與NK－κB的表達呈正相關(guān);IRS－2的mRNA轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達水平逐漸下降，與resistin的表達呈負相關(guān)，提示resistin不僅能抑制IRS的磷酸化而影響胰島素上游信號的正常傳導(dǎo)，還可能通過激活NK－κB抑制其下游通路的傳導(dǎo)，而加重IR反應(yīng)。高抵抗素水平與胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿病的相關(guān)性，故抵抗素及類抵抗素被譽為聯(lián)系肥胖與2型糖尿病的新激素，并提出了阻斷抵抗素作用為治療肥胖、2型糖尿病及胰島素抵抗的靶目標。但有流行病學(xué)研究表明在肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病的情況下，抵抗素水平并沒有變化甚至降低，所以抵抗素與人的胰島素抵抗相關(guān)性及作用尚有爭議［12］。

二、中藥對脂肪因子的影響

1．中藥對脂聯(lián)素及胰島素抵抗的影響:(1)實驗研究:郭煜等［13］將 OLETF鼠(自發(fā)性2型糖尿病大鼠)40只分為干預(yù)組和對照組，正常大鼠10只作為正常對照組。干預(yù)組在8周齡以六味地黃丸灌胃給藥，分別于8、32、40周分批宰殺大鼠，檢測其脂肪組織脂聯(lián)素mRNA，結(jié)果示32周時OLETF鼠脂肪組織脂聯(lián)素水平顯著低于LETO鼠。六味地黃丸可顯著提高32、40周時OLETF鼠脂肪組織脂聯(lián)素水平，并可顯著增高其胰島素敏感指數(shù)。Ahn等［14］進行體內(nèi)及體外研究，運用桔梗提取物(PGE)評估對脂肪因子及葡萄糖的攝取的影響，將高糖培養(yǎng)下對葡萄糖攝取量減少的骨骼肌L6細胞予桔梗提取物干預(yù)，結(jié)果示PGE能提高L6骨骼肌細胞在胰島素刺激條件下對葡萄糖的攝取;動物研究發(fā)現(xiàn)PGE明顯抑制高脂飼料飼養(yǎng)的肥胖小鼠進食，減輕體重及附睪脂肪重量，能上調(diào)脂聯(lián)素的表達，下調(diào)瘦素的表達，提示PGE可能通過修飾細胞因子來增加L6骨骼肌細胞對葡萄糖的攝取，改善胰島素抵抗。張永鵬等［15］觀察糖平煎(黃芪、黃連、荔枝核、牡丹皮、桑葉、僵蠶、山藥、玄參、蒼術(shù))對2型糖尿病大鼠胰島素抵抗和血清脂聯(lián)素的影響，結(jié)果示糖平煎大、小劑量均能明顯降低T2DM大鼠的FBG、血清胰島素、leptin和TNF－α水平，提高脂聯(lián)素活性和IAI，與模型對照組比較有顯著差異，提示糖平煎可以減輕T2DM大鼠的高胰島素血癥，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。(2)臨床研究:王巖等［16］觀察中藥蒼附導(dǎo)痰湯對肥胖型多囊卵巢綜合征患者的瘦素、脂聯(lián)素及胰島素抵抗的影響，比較肥胖型多囊卵巢綜合征患者與健康者體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖、空腹胰島素以及胰島抵抗指數(shù)、瘦素、脂聯(lián)素。結(jié)果示肥胖型多囊卵巢綜合征患者瘦素高、脂聯(lián)素水平低，胰島素抵抗指數(shù)高，而試驗組經(jīng)蒼附導(dǎo)痰湯治療后BMI、瘦素水平下降、脂聯(lián)素水平上升、胰島素抵抗指數(shù)下降，與治療前比較有顯著性差異。何春燕等［17］以30例健康志愿者為參照，將45例中心性肥胖患者隨機分為中藥組和安慰劑組，分別予益氣散聚方和安慰劑治療10周，觀察治療前后胰島素抵抗、相關(guān)脂肪細胞因子的水平。結(jié)果示中藥組胰島素抵抗明顯減輕，脂聯(lián)素水平上升，提示益氣聚散方可降低中心性肥胖男性胰島素抵抗程度，調(diào)節(jié)相關(guān)脂肪細胞因子。許華強等［18］將2型糖尿病患者分為兩組:糖脈康治療組和基礎(chǔ)治療組，觀測兩組治療前后脂聯(lián)素、C反應(yīng)蛋白的變化情況，結(jié)果顯示，治療組脂聯(lián)素水平較治療前明顯升高，CRP顯著下降，對照組無明顯變化，提示中藥糖脈康可升高2型糖尿病患者脂聯(lián)素水平，降低CRP水平，具有改善胰島素抵抗作用。

2．中藥對瘦素及胰島素抵抗的影響:(1)實驗研究:金智生等［19］運用紅芪多糖(序巖黃芪的干燥根提取物)干預(yù)胰島素抵抗大鼠血清瘦素水平，結(jié)果示胰島素抵抗大鼠血清、脂肪中瘦素水平降低，其途徑可能通過“瘦素－脂肪－胰島素”軸，也可能改善了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，加強瘦素的利用，減輕瘦素抵抗，使瘦素水平下降，無論何種途徑，均通過改善胰島素抵抗達到目的。王家琳等［20］以甘酸健運中藥(山芋、靈芝等組成)干預(yù)2型糖尿病胰島素抵抗模型，結(jié)果示中藥能降低血清瘦素水平，較中西結(jié)合組及二甲雙胍組明顯。趙文霞等運用化痰祛濁方、疏肝健脾方、涼血活血方、補腎濃縮方干預(yù)高質(zhì)飲食聯(lián)合四環(huán)素腹腔注射致大鼠脂肪變性時血清胰島素抵抗指數(shù)、瘦素指標的影響，結(jié)果示4種治法方藥均有不同程度的改善瘦素及胰島素抵抗作用。(2)臨床研究:吳凌康等以養(yǎng)陰益氣活血為治則，組方中重用黃芪為君藥，麥冬、當歸為臣，佐以山藥、桑白皮、桑葉、桑枝對2型糖尿病合并脂肪肝患者進行藥物干預(yù)，治療氣陰兩虛伴血瘀之糖尿病并發(fā)脂肪肝病例，治療后胰島素抵抗程度有所減輕，瘦素水平顯著下降，而可溶性瘦素受體水平顯著上升，提示益氣養(yǎng)陰活血治則對2型糖尿病并發(fā)脂肪肝患者體內(nèi)的胰島素抵抗和瘦素異常有顯著地改善作用。鄭穎俊等將60例肝硬化伴肝源性糖尿病患者隨機分為治療組和對照組各30例，兩組均采用常規(guī)護肝降酶治療，對照組加用阿卡波糖片口服，50mg，3次/天;治療組加服復(fù)肝降糖方，每日1劑，分2次服，療程均為3個月，觀察其前后肝功、空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)級瘦素指標變化，結(jié)果示兩組治療后瘦素均較治療前明顯降低，治療組治療后瘦素水平較對照組下降更顯著，胰島素抵抗指數(shù)降低。陸西苑等將64例代謝綜合征患者隨機分為觀察組及對照組，觀察組應(yīng)用五苓散治療，對照組予以基礎(chǔ)治療，比較治療前后患者的瘦素、脂聯(lián)素等血清水平，結(jié)果示治療后兩組瘦素明顯降低，觀察組較對照組下降明顯。

3．中藥對抵抗素及胰島素抵抗的影響:(1)實驗研究:方朝暉等將雄性大鼠隨即分為空白組、模型組、中藥低劑量組、中藥高劑量組，空白組喂以普通飼料，模型組與各治療組注射小劑量鏈尿佐菌素并喂以高熱量飼料，治療組予以丹蛭降糖膠囊干預(yù)胰島素抵抗模型大鼠，結(jié)果示丹蛭降糖膠囊能有效地減輕模型大鼠體重，明顯降低大鼠的空腹血糖和空腹胰島素水平，改善脂代謝紊亂狀況，提高胰島素敏感指數(shù)，降低血清抵抗素水平(P＜0．05)，提示丹蛭降糖膠囊對胰島素抵抗大鼠有明顯的改善作用，其機制可能與降低血清抵抗素水平有關(guān)。呂秀芳等將2型糖尿病大鼠模型，隨機分為正常對照組、2型糖尿病模型組、地黃高、中、低劑量治療組，8周后檢測脂肪組織resistin基因mRNA的表達，同時觀察FBG、FINS、血脂和胰島素抵抗指數(shù)變化，結(jié)果示地黃治療組大鼠較模型組大鼠resistin基因mRNA和蛋白表達顯著降低，地黃水提液通過抑制脂肪組織抵抗素基因的表達，可降低胰島素抵抗水平。劉洪鳳等將健康大鼠予高脂高糖飲食8周后，篩選出IR模型大鼠，予小劑量鏈尿佐菌素注射，2天后，將造模成功的56只大鼠隨機分為4組:模型對照組和黃芪多糖高、中、低組，治療組予黃芪多糖溶液灌胃，12周后空腹取材測定resistin蛋白表達水平，結(jié)果示高、中劑量治療組resistin蛋白表達低于模型組水平，空腹胰島素水平下降，胰島素敏感性增加，提示黃芪多糖可下調(diào)2型糖尿病大鼠resistin蛋白表達，改善胰島素抵抗。(2)臨床研究:林寒梅等將90例多囊卵巢綜合征患者隨機分為3組，中藥治療組30例，采用補腎活血化痰法中藥治療;中西藥組30例，采用補腎活血法中藥+西藥(達英－35+二甲雙胍)治療，陽性對照組30例，采用達英－35+二甲雙胍治療，連續(xù)治療3個月經(jīng)周期，觀察治療前后患者血清脂聯(lián)素、抵抗素變化，結(jié)果示治療后3組抵抗素水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，中西藥治療組抵抗素水平與治療前明顯降低。薛青等將2型糖尿病患者隨機分為治療組、對照組各30例，治療組采用清肝瀉心湯(柴胡10g，炒梔子10g，黃連4g，黃芩 10g，百合 15g，生地黃 15g，知母 10g，天花粉15g)，對照組采用羅格列酮治療，療程均為2個月，用ELISA法檢測并比較兩組治療前后脂肪細胞抵抗素、脂聯(lián)素及其與血糖、胰島素抵抗水平的關(guān)系，結(jié)果示兩組治療后均能降低血清抵抗素水平及胰島素，升高胰島素敏感性指數(shù)及脂聯(lián)素，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

三、展 望

綜上所述，胰島素抵抗作為糖尿病等多種代謝性疾病及其慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的一個重要環(huán)節(jié)，脂肪因子通過多種途徑影響胰島素抵抗，與其關(guān)系密切。中醫(yī)中藥多靶點、多途徑的整體治療顯現(xiàn)出了一定優(yōu)勢。較以往相比，近年實驗室研究指出了中藥干預(yù)脂肪因子可能的途徑和靶點，對量效關(guān)系、最佳劑量等亦有所闡述，而臨床研究結(jié)果不僅驗證了實驗研究，也為臨床用藥提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，更新臨床治療思路。仍然存在如下問題:(1)實驗室動物胰島素抵抗造模方法不同，其血糖、胰島素水平有顯著差異，且造模成功的標準不統(tǒng)一，使得實驗結(jié)果缺乏可比性。(2)實驗研究多為單體實驗研究，缺乏中醫(yī)理論指導(dǎo)，而復(fù)方研究因為成分復(fù)雜，確定其有效成分難，故開展難度大。(3)臨床研究較少，且大部分臨床研究未記錄不良反應(yīng)情況。脂聯(lián)素、瘦素與胰島素抵抗密切相關(guān)，但各細胞因子之間相關(guān)性闡述較少且機制不明，需要對各脂肪因子相互聯(lián)系及其機制進行探討;脂肪因子是否作為肥胖相關(guān)性疾病的治療靶點的討論已經(jīng)成為熱點，脂肪因子作為治療靶點的驗證將是工作重點。關(guān)于中醫(yī)中藥，復(fù)方主要組成藥物的聯(lián)合單體實驗研究已經(jīng)取得成果，是未來中藥實驗研究的趨勢，中醫(yī)中藥對脂肪因子干預(yù)效果的臨床研究是下一步的工作重點。

1 李海濤．高血壓前期與胰島素抵抗、血清脂聯(lián)素水平的相關(guān)研究［J］．中國循征心血管醫(yī)學(xué)雜志，2011，3(2):105 －107

2 王芳，顧鳴敏，王鑄鋼，等．脂聯(lián)素的研究進展［J］．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2008，8(8):1549 －1552

3 李小莉，溫悅．脂聯(lián)素的研究概述［J］．藥物流行病學(xué)雜志，2011，10(20):547－551

4 陳燕銘，熊肇軍，尹瓊麗，等．2型糖尿病患者血清炎癥因子和脂聯(lián)素水平與動脈粥樣硬化的關(guān)系［J］．中國動脈硬硬化雜志，2011，19(10):842 －846

5 潘桂林，徐達華，高潮，等．脂聯(lián)素:心血管疾病新的危險預(yù)測因子［J］．心血管病學(xué)進展，2008，29(4):628 －631

6 Sandra G，Jon SO，Gregory RS．Adipose tissue as an endocrine organ［J］．Molecular and Cellular Endocrinology ，2010，316(2):129 －139

7 顧申紅，李瑩．瘦素與動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究現(xiàn)狀［J］．現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39(3):560 －563

8 趙何捃，李興．瘦素與胰島素抵抗的研究進展［J］．醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(11):1684 －1687

9 孫麗靜，王運興，劉林輝．胰島素抵抗素相關(guān)因素的新進展［J］．醫(yī)學(xué)綜述，2011，17(18):2724 －2725

10 張雅中，房輝，田金莉，等．2型糖尿病家系胰島素抵抗與血清抵抗素水平的相關(guān)性研究［J］．中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22(1):42－48

11 朱良榮，管小琴，祁明美，等．胰島素在非酒精性脂肪肝大鼠胰島素抵抗中的作用［J］．中國生化制品學(xué)雜志，2012，25(2):185－189

12 黃華康，杜冠華．抵抗素在胰島素抵抗中的作用研究進展［J］．生理科學(xué)進展，2011，42(2):108 －111

13 郭煜，朱波，李晨鐘，等．六味地黃丸對OLETF大鼠脂肪組織脂聯(lián)素mRNA轉(zhuǎn)錄水平的影響［J］．實用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27(11):1922－1925

14 Ahn YM，Kim SK，Kang JS，et al．Platycodon gandiflorum modifies adipokines and the glucose uptake in high－fat diet in mice and L6 muscle cells［J］．Journal of Pharmacy and Pharmacology，2012，64(5):697－704

15 張永鵬，劉靜，楊潔，等．糖平煎對2型糖尿病大鼠炎癥細胞因子的干預(yù)作用［J］．中國實驗方劑學(xué)雜志，2011，17(21):235 －237

16 王巖，陳瑩，王昕．蒼附導(dǎo)痰湯對肥胖型多囊卵巢綜合癥患者脂聯(lián)素、瘦素及胰島素抵抗的影響［J］．中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2011，29(11):2556－2557

17 何春燕，傅曉東，何燕銘，等．益氣散聚方對中心性肥胖男性相關(guān)脂肪細胞因子水平的影響［J］．上海中醫(yī)藥雜志，2007，41(8):16－18

18 許華強，林媛媛，張建武，等．糖脈康改善2型糖尿病胰島素抵抗作用的研究［J］．中華全科醫(yī)學(xué)，2009，7(12):1278 －1279

19 金智生，汝亞琴，李娟娥，等．紅芪多糖對實驗性大鼠糖尿病胰島素抵抗瘦素的影響［J］．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8(10):1215－1217

20 王家琳，冀舒文，孫剛．中藥酸甘健運對2型糖尿病胰島素抵抗干預(yù)的實驗研究［J］．中醫(yī)臨床研究，2011，3(13):19 －22