高楚楚 盧紅艷

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是細(xì)胞的一種重要自我防御機(jī)制，而強(qiáng)烈持久的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞含有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，具有發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的條件和基礎(chǔ)，許多肺部疾病如間質(zhì)性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、高氧肺損傷等的發(fā)生均與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能是研究肺部疾病發(fā)病機(jī)制和防治措施的新靶點(diǎn)。

一、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激概述

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是分泌性蛋白折疊、修飾和鈣貯存的主要場(chǎng)所，它在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。多種因素如氧化應(yīng)激、熱休克、缺血、感染等作用于細(xì)胞后均可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致蛋白加工/運(yùn)輸障礙以及鈣離子攝取/釋放障礙，從而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)。ERS主要激活細(xì)胞內(nèi)3條信號(hào)通路:即未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)、折疊蛋白超負(fù)荷反應(yīng)和固醇調(diào)節(jié)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。其中UPR是目前研究最為深入的ERS激活通路。哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)有3種感受ERS的UPR信號(hào)元件，分別是PKR樣ER調(diào)節(jié)激酶(PERK)、Ⅰ型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白激酶(IRE1)及活化轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)。在非應(yīng)激狀態(tài)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的伴侶分子GRP78/Bip與 3者結(jié)合封閉其信號(hào);應(yīng)激時(shí)，GRP78/Bip從3種感受器元件上解離并與錯(cuò)折疊蛋白結(jié)合阻止其輸出，導(dǎo)致3種感受器游離激活啟動(dòng)UPR。PERK激活使真核細(xì)胞翻譯起始因子2(eIF2α)磷酸化失活，使之無(wú)法進(jìn)行翻譯起始，從而抑制大多數(shù)蛋白質(zhì)的翻譯生成，阻止新生蛋白持續(xù)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。另一方面，磷酸化eIF2α可增加ATF4轉(zhuǎn)錄合成，ERS過(guò)度激活時(shí)，ATF4高表達(dá)將導(dǎo)致凋亡信號(hào)分子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(CCAAT/enhancer－binding protein homologous protein，CHOP)表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。IRE1活化后剪切X盒結(jié)合蛋白1(XBP1)前體mRNA使之翻譯出活性XBP1，進(jìn)而激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)元件(ER strss response element，ERSE)，上調(diào)分子伴侶轉(zhuǎn)錄水平，促進(jìn)蛋白質(zhì)正確折疊，同時(shí)促進(jìn)未折疊蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)內(nèi)進(jìn)行內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解過(guò)程［1］。IRE1通路過(guò)度激活同樣能引起細(xì)胞凋亡，一方面，通過(guò)TRAF2－ASK1－JNK途徑激活JNK，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;另一方面，直接或間接激活凋亡因子caspase－12，并進(jìn)一步級(jí)聯(lián)激活caspase－9及 caspase－3，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［2］。ATF6 與GRP78/Bip解離后轉(zhuǎn)移至高爾基體，被鞘氨醇－1－磷酸(S1P)和鞘氨醇－2－磷酸(S2P)切割激活后進(jìn)入細(xì)胞核啟動(dòng)ERSE基因表達(dá)。此外，ATF6還能與IRE－1共同作用誘導(dǎo)XBP1mRNA的增加，共同增強(qiáng)蛋白質(zhì)折疊和相關(guān)蛋白降解能力［3］。ATF6過(guò)表達(dá)亦會(huì)誘導(dǎo)CHOP大量轉(zhuǎn)錄激活，引起細(xì)胞凋亡。

二、肺泡上皮細(xì)胞ERS的生物學(xué)效應(yīng)

1．ERS與肺泡上皮細(xì)胞凋亡:肺泡上皮細(xì)胞(alveolar epithelial cells，AECs)的一個(gè)重要特征就是富含高度發(fā)達(dá)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，以合成分泌大量肺泡表面活性蛋白(surfactant proteins，SPs)，對(duì) ERS極為敏感。眾多研究表明，ERS過(guò)強(qiáng)過(guò)久，可通過(guò)激活下游相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致AECS發(fā)生凋亡。應(yīng)激條件下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+向胞質(zhì)釋放，激活鈣蛋白酶，進(jìn)而活化caspase家族，產(chǎn)生caspase級(jí)鏈反應(yīng)。caspase－3是執(zhí)行凋亡過(guò)程的最終效應(yīng)子，它的活化可直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡發(fā)生，因此caspase－3的激活可作為鑒別AECs凋亡發(fā)生的一個(gè)重要標(biāo)志。Xu等［4］發(fā)現(xiàn)，新生鼠高氧暴露后，AECs中BiP/GRP78和caspase－3表達(dá)顯著升高，提示ERS參與并介導(dǎo)AECs凋亡。ERS時(shí)，ATF4高表達(dá)可導(dǎo)致CHOP表達(dá)上調(diào)，而高表達(dá)的CHOP可通過(guò)下調(diào)抗凋亡基因Bcl－2的表達(dá)，減少細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽量及增加活性氧產(chǎn)物而阻滯細(xì)胞分裂周期誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Mulugeta等［5，6］研究發(fā)現(xiàn)，BiP/GRP78、ATF－4、CHOP等 ERS相關(guān)信號(hào)蛋白表達(dá)增高，參與AECs凋亡發(fā)生過(guò)程，同時(shí)認(rèn)為caspase－4(人類的caspase－4和嚙齒類動(dòng)物的caspase－12同源性最高)起了中介信號(hào)的作用激活caspase－3，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另外，JNK通過(guò)活化Bim(Bcl－2家族中的促凋亡因子)，抑制抗凋亡蛋白Bcl－2，從而介導(dǎo)線粒體途徑的細(xì)胞凋亡。胡蘭等［7］在高氧誘導(dǎo)的肺應(yīng)激性損傷研究中發(fā)現(xiàn)，JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與了高氧下AECs凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮促細(xì)胞凋亡效應(yīng);阻斷或抑制JNK信號(hào)通路，可改善肺組織病理?yè)p傷，減少AECs凋亡。

2．ERS與肺泡上皮細(xì)胞上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化:上皮細(xì)胞—間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)是指完全分化的上皮細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞表型改變從而轉(zhuǎn)化成完全分化的間質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程，通常轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞與肌纖維母細(xì)胞［8］。哺乳動(dòng)物AECs主要由肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞(AECⅠ)和肺泡AECⅡ型上皮細(xì)胞(AECⅡ)組成，共同維持細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)。其中AECⅡ是肺內(nèi)主要干細(xì)胞，生理?xiàng)l件下，既可通過(guò)有絲分裂自我更新，也可轉(zhuǎn)分化為AECⅠ參與肺損傷后的早期修復(fù)過(guò)程;慢性肺損傷時(shí)，在致病因素持續(xù)作用下，AECⅡ不斷增殖并且向AECI轉(zhuǎn)分化失去調(diào)控，進(jìn)而引起細(xì)胞過(guò)度增殖肥大，產(chǎn)生細(xì)胞因子、炎癥趨化因子、細(xì)胞黏附分子等，與此同時(shí)，該過(guò)程也可伴隨脂成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，進(jìn)一步誘導(dǎo)形成肺纖維化［9］。AECⅡ具有驚人的表型可塑性，在某些特定條件下(例如:損傷)，AECⅡ向AECⅠ轉(zhuǎn)化受抑，AECⅡ也可通過(guò)EMT過(guò)程轉(zhuǎn)變成成纖維細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞［10］。

目前，對(duì)于肺泡上皮細(xì)胞－間質(zhì)轉(zhuǎn)化的機(jī)制尚未明確。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TGF－β1能在體外誘導(dǎo)AECs向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變，其機(jī)制部分與Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)［11］。近來(lái)，Tanjore等［12］用衣霉素和變異的 SP －C誘導(dǎo)AECs發(fā)生ERS，顯示上皮細(xì)胞標(biāo)志物E鈣黏蛋白、ZO－1等表達(dá)量降低，而間質(zhì)標(biāo)志物α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α－SMA)等表達(dá)量升高，同時(shí)通過(guò)siRNA轉(zhuǎn)染使Smad2與 Src激酶基因沉默抑制 EMT，發(fā)現(xiàn)AECs保留其上皮表型及上皮細(xì)胞標(biāo)志，認(rèn)為Smad和Src激酶可能是介導(dǎo)ERS時(shí)EMT的信號(hào)蛋白。Zong等［13］用肺上皮 A549細(xì)胞轉(zhuǎn)染突變體 SPCΔexon4誘導(dǎo)肺纖維化模型，發(fā)現(xiàn)ERS標(biāo)志物GPP78表達(dá)升高，也發(fā)現(xiàn)類似的EMT標(biāo)志物表達(dá)量變化，認(rèn)為ERS誘導(dǎo)了AECs發(fā)生 EMT，并提示肺纖維化時(shí)，ERS對(duì)成纖維細(xì)胞增多起重要作用，且至少有Src依賴的信號(hào)途徑參與了該過(guò)程。

3．ERS與肺泡上皮細(xì)胞前炎癥信號(hào):越來(lái)越多的證據(jù)表明ERS與炎癥反應(yīng)存在密切聯(lián)系，目前認(rèn)為其分子基礎(chǔ)主要涉及兩種機(jī)制，即核轉(zhuǎn)錄因子NF－κB和活化細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶JNK的激活。ERS時(shí)，活化的IRE1可募集腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(TRAF2)形成IRE1－TRAF2復(fù)合體，一方面可進(jìn)一步結(jié)合并激活JNK，進(jìn)而磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1(activator protein 1，AP1)，誘導(dǎo)前炎癥因子的基因表達(dá)［14］;另一方面可招募IκB并使其降解釋放出NF－κB，NF－κB離開膜表面進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)直接調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)，可誘導(dǎo) TNF－α等炎性介質(zhì)釋放［15］。PERK通路激活也可導(dǎo)致NF－κB的活化，由于IκB的半衰期顯著小于 NF－κB，ERS活化的 PERK－eIF2α介導(dǎo)的翻譯抑制作用增加了NF－κB/IκB的比值，釋放了“多余”的NF－κB入核，從而啟動(dòng)前炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄［16］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)折疊負(fù)荷超過(guò)自身處理能力時(shí)，發(fā)生ERS引起UPR，由各信號(hào)通路直接啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。Maguire等發(fā)現(xiàn)，通過(guò)肺上皮A549細(xì)胞轉(zhuǎn)染SP－C突變體可引起多種UPR相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，活化JNK/AP－1信號(hào)，并增加IL－8等前炎癥細(xì)胞因子的分泌，說(shuō)明SP－C突變后錯(cuò)折疊可誘導(dǎo)ERS促進(jìn)上皮細(xì)胞前炎癥信號(hào)。

三、ERS相關(guān)肺疾病

1．間質(zhì)性肺疾病:間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是一組表現(xiàn)為不同程度的肺泡炎和間質(zhì)發(fā)生纖維化病變的肺功能紊亂疾病，包括特發(fā)性肺纖維化(IPF)、間質(zhì)性肺炎等。研究提示ERS可能在肺纖維化時(shí)肺組織上皮修復(fù)機(jī)制中起關(guān)鍵作用。Horowitz等發(fā)現(xiàn)，IPF患者肺勻漿和AECs中的ERS介導(dǎo)者ATF－6、ATF－4等以及凋亡介導(dǎo)者CHOP的蛋白水平、活化的XBP－1轉(zhuǎn)錄水平明顯增高，并在肺中檢測(cè)到CHOP下游的應(yīng)激關(guān)鍵促凋亡分子Bax低聚物和應(yīng)激凋亡標(biāo)志物caspase－3的活性剪切體的存在。因此，在散發(fā)的IPF患者的AECⅡ中，嚴(yán)重的ERS反應(yīng)可能是該細(xì)胞類型發(fā)生凋亡和纖維化的基礎(chǔ)。進(jìn)一步研究提示SP－B和SP－C缺陷與ILD的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，兒童及成人ILD患者的發(fā)病多數(shù)與SP－C編碼基因發(fā)生突變有關(guān)，SP－CΔexon4點(diǎn)突變進(jìn)而引起SP－C錯(cuò)折疊蛋白蓄積于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可啟動(dòng)ERS級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活 UPR，同時(shí)應(yīng)激凋亡標(biāo)志物caspase－12和caspase－4表達(dá)增加。

2．慢性阻塞性肺疾病:慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructive pulmonary disease，COPD)的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前公認(rèn)吸煙是COPD最重要的致病因素。ERS誘導(dǎo)AECs凋亡機(jī)制可能參與了COPD發(fā)病的病理生理過(guò)程。香煙煙霧中的氧化性物質(zhì)可引起肺細(xì)胞發(fā)生ERS，過(guò)度ERS則誘導(dǎo)肺細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而促進(jìn)COPD的發(fā)生發(fā)展。Kelsen等通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)慢性吸煙者肺內(nèi)GRP78、鈣網(wǎng)織蛋白、蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶等ERS及UPR相關(guān)標(biāo)志蛋白表達(dá)上調(diào)，提示COPD患者肺內(nèi)確實(shí)存在ERS。Tagawa等發(fā)現(xiàn)吸煙可引起小鼠肺內(nèi)Bip和CHOP表達(dá)上調(diào)，認(rèn)為存在ERS相關(guān)細(xì)胞凋亡。在吸煙誘導(dǎo)的COPD大鼠模型，肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白GRP78及凋亡基因caspase－12表達(dá)增加，提示吸煙誘導(dǎo)的COPD中，肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)性凋亡。這些結(jié)果提示ERS確實(shí)能影響COPD的發(fā)生發(fā)展。

3．肺癌:ERS可能在肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用，Kim等發(fā)現(xiàn)ERS標(biāo)志蛋白GRP78、CHOP和自體吞噬蛋白Beclin－1在肺癌中的激活現(xiàn)象與臨床病理因素以及患者存活情況有關(guān)，鑒于GRP78、CHOP和Beclin－1可能在肺部腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，認(rèn)為這些蛋白可成為非小細(xì)胞型肺癌患者病情轉(zhuǎn)歸的一項(xiàng)新預(yù)后指標(biāo)。Dehydrocostuslactone(DHE)是一種倍半萜烯內(nèi)酯，它可通過(guò)ERS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡對(duì)非小細(xì)胞型肺癌發(fā)揮抑制作用，這主要依賴DHE作用后可引起一系列ERS標(biāo)志物的上調(diào)，包括胞質(zhì)鈣水平的上調(diào)、IRE－1及CHOP/GADD153的增高、PERK的磷酸化、XBP－1 mRNA的拼接、caspase－4的激活等。對(duì)人肺癌A549細(xì)胞的研究證實(shí)asterosaponin 1同樣可使ERS經(jīng)典標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)，包括 GRP78、GRP94、CHOP、caspase－4 和 JNK等，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，這為肺癌治療提供新思路和相關(guān)依據(jù)。

4．高氧肺損傷:長(zhǎng)期吸入高濃度氧可引起急慢性肺損傷，研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激過(guò)程中產(chǎn)生的大量ROS是引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)錯(cuò)折疊和ERS誘發(fā)凋亡的一個(gè)重要原因，提示持續(xù)性高氧暴露引起的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致ERS，導(dǎo)致肺損傷。肺損傷包括肺泡結(jié)構(gòu)破壞、通透性增高及纖維化病變，由于AECⅡ是肺損傷時(shí)的關(guān)鍵修復(fù)細(xì)胞，ERS介導(dǎo)的AECⅡ存活及凋亡變化可能參與高氧肺損傷的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。Jennifer等發(fā)現(xiàn)高氧導(dǎo)致ERS引起細(xì)胞凋亡并不依賴于BiP，但能夠使細(xì)胞對(duì)錯(cuò)折疊蛋白的毒性敏感，并產(chǎn)生大量ROS，該過(guò)程可增強(qiáng)UPR，說(shuō)明高氧在肺疾病治療中引起肺損傷的過(guò)程可能與ERS相關(guān)。雖然諸多實(shí)驗(yàn)表明高氧并不激活UPR感受器IRE1、PERK、ATF6，但肺損傷的發(fā)生與ERS誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡通路密切相關(guān)。Xu等研究發(fā)現(xiàn)ERp57的過(guò)表達(dá)促進(jìn)AECs凋亡，而敲除ERp57則可通過(guò)抑制caspase－3通路及上調(diào)BiP/GRP78表達(dá)從而減少高氧暴露引起的細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)在高氧誘導(dǎo)的肺損傷中，JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活，并參與了高氧下AECⅡ凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮促炎癥和細(xì)胞凋亡效應(yīng);阻斷或抑制JNK信號(hào)通路，可減少高氧暴露下肺組織的炎性滲出及AECⅡ凋亡，對(duì)高氧肺損傷可能起保護(hù)作用［7］。支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是發(fā)生于早產(chǎn)兒長(zhǎng)期應(yīng)用高濃度氧和機(jī)械通氣后的一種以肺部出現(xiàn)炎癥和纖維化為主要特征的慢性肺損傷疾病，因此闡明ERS與高氧肺損傷的關(guān)系，可能對(duì)防治BPD發(fā)生具有重要指導(dǎo)意義。

四、ERS與肺部疾病治療

由于ERS參與了一系列肺部相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，以ERS為靶向的藥物研發(fā)具有廣闊的應(yīng)用前景。通過(guò)藥物如?；撬?、丹芍化纖膠囊等下調(diào)ERS發(fā)生標(biāo)志物如GRP78、XBP－1、ATF4及ERS相關(guān)凋亡蛋白家族成員CHOP、JNK、Bcl－2等基因的表達(dá)，可減輕ERS反應(yīng)并調(diào)控細(xì)胞凋亡，抑制肺部炎癥及肺纖維化，減輕肺損傷。干擾UPR激活或改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白GRP78/Bip表達(dá)水平，可阻遏在體腫瘤生長(zhǎng)，為肺癌的治療提供新思路，例如asterosaponin 1可通過(guò)上調(diào)ERS標(biāo)志分子GRP78、CHOP、caspase－4和JNK的表達(dá)從而發(fā)揮對(duì)肺癌A549細(xì)胞增殖的抑制作用，提示其可能會(huì)成為治療肺癌的一種新型藥物。另外，ERS的發(fā)生與錯(cuò)折疊蛋白的聚集密切相關(guān)，暗示通過(guò)合理應(yīng)用蛋白酶體激動(dòng)劑有利于促進(jìn)AECs內(nèi)錯(cuò)折疊蛋白SP－C的降解，減少其分泌合成，有可能成為治療肺部疾病的一個(gè)潛在途徑。

五、展 望

隨著實(shí)驗(yàn)的深入，ERS與阿爾茨海默病、糖尿病、心血管疾病等發(fā)病機(jī)制的關(guān)系已日漸明朗，但現(xiàn)今對(duì)ERS參與肺部疾病病理生理過(guò)程的研究仍非常少。目前認(rèn)為，ERS作為一把雙刃劍，可介導(dǎo)AECs的適應(yīng)性存活與凋亡，對(duì)肺部疾病的發(fā)生發(fā)展起重要作用，但其具體機(jī)制尚未闡明，這些空白將吸引更多的科研人員致力于該領(lǐng)域的研究，為相關(guān)肺疾病的臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。如探討SP－C異常與ERS發(fā)生的關(guān)系，研究SP－C突變后錯(cuò)折疊對(duì)AECs增殖、分化及凋亡的影響，并從UPR及影響UPS活性角度闡明其損傷機(jī)制，都將進(jìn)一步深化對(duì)相關(guān)肺疾病發(fā)病分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)并為其治療提供明確的分子靶標(biāo)。

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