孟 慧，毛峻琴，劉昌勝，魏 杰

(1.解放軍第85醫(yī)院，上海 200053；2.華東理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院生物材料研究所，上海 200237)

介孔分子篩在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用

孟 慧1，毛峻琴1，劉昌勝2，魏 杰2

(1.解放軍第85醫(yī)院，上海 200053；2.華東理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院生物材料研究所，上海 200237)

介孔分子篩是一種孔徑介于微孔與大孔之間的新型材料，具有顯著的止血、抗微生物作用，廣泛應(yīng)用于藥物控釋載體，并能實(shí)現(xiàn)靶向作用。本文查閱近年的文獻(xiàn)資料，為其在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，對(duì)其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究提供科學(xué)依據(jù)。

介孔分子篩；止血；抗微生物；藥物載體

介孔分子篩是一種孔徑在2～50 nm的多孔固體材料(mesoporous materials),具有巨大表面積和三維孔道結(jié)構(gòu)的新型材料。1992年美國(guó)Mobil公司的研究人員首次運(yùn)用納米結(jié)構(gòu)自組裝技術(shù)制備出介孔SiO2(MCM-41，Mobil Composition of Matter)[1]。由于介孔分子篩具有有序的孔道結(jié)構(gòu)、形狀多樣的介孔和可調(diào)控的孔壁等優(yōu)點(diǎn),在醫(yī)學(xué)、材料學(xué)等多領(lǐng)域有著潛在的應(yīng)用價(jià)值，已成為納米材料的研究熱點(diǎn)和前沿課題。本文就近年來(lái)介孔分子篩在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 介孔分子篩的類型和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

介孔材料分為硅基和非硅基分子篩兩大類，硅基介孔材料可分為純硅和改性兩大類。硅基分子篩又分為： MCM 系列(MCM41，MCM48，MCMSO)、SBA-n系列(SBA-1，SBA-2，SBA-3，SBA-15)[2]、MSU-n系列[MSU-X(MSU-1,MSU-2，MSU-3)，MSU-V ，MSU-G][3]、TUD[4]、FSM-16型、HMS、APMs和PSU-1等類型。改性的方式主要有摻雜、有機(jī)分子修飾及固載金屬配合物等。雜原子的引入對(duì)材料的穩(wěn)定性、親疏水性質(zhì)以及載藥性能等有較大影響。不同類型的硅基介孔材料有不同的結(jié)構(gòu)特征，詳見(jiàn)表1。

1995年Antonelli和Ying等[5]首次成功合成具有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的非硅基分子篩，此后又利用配位體輔助模板機(jī)理成功合成了Nb205和Ta2O5等有序介孔過(guò)渡金屬氧化物。另外，還發(fā)展了以金屬硫化物，金屬鹽為基質(zhì)的介孔分子材料。為了提高其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，擴(kuò)展用途，制備和研究了其它各種介孔分子材料,如碳、金屬氧化物、金屬等。

2 止血方面的應(yīng)用

分子篩止血原理主要是選擇性吸收血液中的水分子，使血小板和凝血因子濃縮，從而達(dá)到快速止血。分子篩止血?jiǎng)┠壳耙呀?jīng)商業(yè)化，例如美國(guó)Z-medica公司生產(chǎn)的速效止血粉(QuickClot)[6]，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研制的速效止血包。但是分子篩存在吸水后釋放熱量，容易灼傷組織的缺陷。為了克服吸水放熱的缺陷，各實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分子篩修飾改構(gòu)。Ahuja等[7]通過(guò)結(jié)構(gòu)改良，發(fā)現(xiàn)改良后的分子篩可以減少放熱，減輕組織損傷，其中鋇(Ba)和銀(Ag)修飾的分子篩止血作用更加明顯，對(duì)豬致命性腹股溝損傷導(dǎo)致的大出血有止血作用。

研究者分別采用Na、K、Sr、Ba、Ag交換分子篩中的Ca離子，這5種止血分子篩明顯減少在止血過(guò)程中的放熱，其中含銀分子篩在止血同時(shí)還對(duì)銅綠假單胞菌有抗菌效果[8]。通過(guò)用離子交換及藻酸鹽類制得Ag.Zn沸石和復(fù)合沸石，止血作用強(qiáng)且有較強(qiáng)的抗金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌和大腸桿菌的功能[9]。Dai等[10]將大孔殼聚糖涂層介孔二氧化硅凝膠(CSSX)制成止血材料通過(guò)激活凝血途徑，促進(jìn)血液凝固，達(dá)到快速止血的目的，且無(wú)放熱反應(yīng)，無(wú)熱損傷。華東理工大學(xué)李曉生等[11]報(bào)道該實(shí)驗(yàn)室采用改進(jìn)的溶膠-凝膠工藝制備的非晶態(tài)硅基干凝膠對(duì)內(nèi)、外源性凝血因子活性均有明顯的促進(jìn)作用。

3 抗微生物作用

3.1抗菌應(yīng)用 由于抗菌藥物濫用導(dǎo)致日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥問(wèn)題，目前無(wú)機(jī)抗感染材料引起了人們的廣泛關(guān)注。含金屬無(wú)機(jī)抗感染材料的抗菌主要通過(guò)微量金屬離子吸引帶負(fù)電荷的細(xì)菌，破壞微生物合成酶的活性，并可能干擾微生物DNA的合成，造成細(xì)菌喪失分裂繁殖能力而死亡。

常見(jiàn)的金屬抗菌材料活性按照如下順序遞減：Ag>Hg>Cu>Cd>Cr>Ni>Pb>Co>Zn>Fe，銀的抗感染效果最顯著，毒性最小。

近年來(lái)，含銀分子篩材料廣泛地應(yīng)用于口腔、骨科等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，已被證實(shí)其抗菌作用。銀離子的活性優(yōu)于金屬銀，銀離子可在低濃度下和微生物體內(nèi)的-SH基酶形成不可逆的硫銀化合物，阻斷細(xì)菌的復(fù)制[12]。Matsuura等[13]研究發(fā)現(xiàn)：添加含銀分子篩的組織調(diào)整劑在28 d內(nèi)對(duì)白色念珠菌、銅綠假單胞菌及金黃色葡萄球菌有持續(xù)的抑制作用，應(yīng)用含銀分子篩口腔清洗劑5 d后，11例患者中有10例患者斑塊評(píng)分減少。研究顯示，在無(wú)氧條件下含銀分子篩對(duì)口腔細(xì)菌有明顯抑制作用，革蘭陰性菌相比于革蘭陽(yáng)性菌對(duì)銀離子更加敏感[14]。王金成等[17,18]將載有Ag的分子篩涂層于鈦合金表面，制成抗菌鈦片用于骨科，發(fā)現(xiàn)該種抗菌鈦片對(duì)骨表面和周圍環(huán)境中的細(xì)菌具有明顯的抑制作用。研究顯示添加含銀分子篩的導(dǎo)尿管可有效地抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌的繁殖，感染率可下降27%～73%[15]。

研究人員還設(shè)計(jì)負(fù)載不同金屬的分子篩。含Ag或Zn的分子篩涂層于不銹鋼表面，具有明顯的抗軍團(tuán)菌作用[16]。Fox等[19]設(shè)計(jì)負(fù)載NO的Zn2+-分子篩(NO-Zn2+-Z)，當(dāng)接觸液體時(shí)釋放NO，對(duì)銅綠假單胞菌、甲氧西林敏感性金葡菌、耐甲氧西林金葡菌和艱難梭狀菌均有殺菌作用，30 min可有明顯殺菌效果。將經(jīng)過(guò)該分子篩涂層于醫(yī)療器械及人工裝置表面，不僅起到抗菌作用，還可防止血栓的形成及血管痙攣。NO的釋放速度可通過(guò)改變分子篩中金屬離子種類或分子篩的結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)控[20]。Hetrick等[21]研究發(fā)現(xiàn)NO-Zn2+-Z不僅能夠抑制細(xì)菌生物膜的形成，而且可清除已經(jīng)形成的生物膜，但是高濃度的NO對(duì)宿主組織有毒副作用，所以臨床使用這種材料之前必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的毒性檢測(cè)。

3.2抗病毒應(yīng)用 分子篩抗病毒為非特異性,與病毒的大小、性狀、基因組以及分子篩的離子交換性能無(wú)關(guān)，可能是將病毒顆粒吸入其微孔內(nèi)。

天然沸石常用于皮膚單病毒感染的局部治療或口服治療腸道病毒感染。負(fù)載金屬離子的沸石分子篩表現(xiàn)出了優(yōu)異的抗病毒活性。沸石分子篩對(duì)感染豬Ⅱ型環(huán)狀病毒(PCV2)有治療作用，發(fā)現(xiàn)治療組豬的鼻腔、血液、肺內(nèi)的病毒數(shù)明顯減少，IL-4、腫瘤壞死因子、B細(xì)胞水平明顯提高，組織損傷顯著減輕[22]。Grace等[23]利用人類腺病毒5、單純皰疹病毒I型(HSVI)、人類腸道病毒(柯薩奇病毒B5和?？瞬《?)作抗病毒檢測(cè)，當(dāng)沸石微粒的濃度為0.5和5 mg/ml時(shí)，病毒幾乎沒(méi)有任何變化,濃度超過(guò)12 mg/ml時(shí)，病毒的增殖明顯抑制，并且對(duì)單純皰疹病毒I型和人類腸道病毒的抑制作用要強(qiáng)于人類腺病毒5。研究了含銀分子篩(Ag-Z)或銀銅復(fù)合分子篩(Ag、Cu-Z)對(duì)人類冠狀病毒229E、貓感染腹膜炎病毒(FIPV)、貓流感病毒FCV的抗病毒作用，發(fā)現(xiàn)其在1 h內(nèi)就可以明顯抑制病毒[24]。摻有負(fù)載金屬離子分子篩的塑料試管對(duì)人類冠狀病毒229E和貓流感病毒亦有顯著的抑制作用。

4 藥物載體的應(yīng)用

介孔分子篩具有巨大的表面積和比孔容，使其具有很強(qiáng)的吸附能力，能夠可逆性吸附/釋放各種不同的物質(zhì)。利用分子篩作為藥物載體，可以提高藥物的溶解度及穩(wěn)定性，明顯降低藥物對(duì)人體的刺激作用，控制藥物的釋放速度，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，還可以靶向治療病灶，提高藥物的治療效果。

介孔分子篩既有較高的載藥量，又能獲得理想的藥物緩釋效果，因而作為藥物載體具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于親水性藥物，介孔材料可不經(jīng)過(guò)任何的官能團(tuán)化修飾，通過(guò)直接吸附或浸潤(rùn)的方法裝載藥物，獲得緩控釋效果。而疏水性藥物因其在水中溶解度小，藥物難以被機(jī)體吸收，體內(nèi)消除速度較快，血藥濃度容易出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，口服制劑生物利用度低。將介孔材料嫁接官能團(tuán)，使其易于與疏水性藥物結(jié)合，可顯著改善藥物的吸收和釋放。見(jiàn)表2。

對(duì)于生物大分子如蛋白質(zhì)、多肽等藥物，由于其孔徑大于2 nm，對(duì)材料孔徑要求非常嚴(yán)格。生物大分子裝載需要對(duì)材料表面修飾，得到能與大分子相對(duì)應(yīng)的功能基團(tuán)，然后通過(guò)共價(jià)鍵、離子鍵、氫鍵、范德華力等相結(jié)合而達(dá)到裝載效果。因此尋找生物大分子功能基團(tuán)和合適的表面修飾劑是能否達(dá)到最佳裝載的關(guān)鍵。Fujiwara等[38]以M41S為載體(孔徑在2．80～3.82 nm，正好適合DNA吸附)，采用磷酸溶液，使得DNA吸附于材料中。Balas等[39]的研究表明載藥量與修飾的有機(jī)物鏈長(zhǎng)有關(guān)，可根據(jù)需要選擇修飾鏈長(zhǎng)，以適合藥用。

靶向給藥制劑能識(shí)別特定組織，精確地在特定組織中釋放藥物，而在其它組織中釋放為零，這樣就可減小毒副作用，提高用藥安全。Ruiz-Herna等[40]合成了磁性介孔微球，用模擬體液作溶出介質(zhì),結(jié)果顯示其裝載率為20%,前3 h釋放率是55,所合成的磁性介孔材料能將布洛芬裝載于材料內(nèi)，但是比表面、孔容相對(duì)較小，致使裝載量也較小。Huang[41]制備了3種磁性MCM-41介孔材料，載藥量分別是19%、34%、33% ，相對(duì)比介孔FeO的大，磁性研究顯示在5 T、300 K下具有超順磁性。

5 結(jié)語(yǔ)

介孔分子篩在醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用前景，取得了一些有益的成果。同時(shí)，該領(lǐng)域的研究也面臨著很多挑戰(zhàn)，目前的研究還主要是從材料學(xué)的角度，主要表現(xiàn)在制備以及生物兼容性、載體藥物機(jī)制研究的不完善以及介孔材料在體內(nèi)的毒性研究，藥劑學(xué)、藥動(dòng)學(xué)方面的研究也很不夠，還有許多研究有待深入。但是可以預(yù)見(jiàn)，隨著合成方法的進(jìn)一步改進(jìn)、分析手段的加強(qiáng)及實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)工作的積累，介孔分子篩將得到廣泛開(kāi)發(fā)應(yīng)用。

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Applicationofmesoporousmolecularsievesinmedicine

MENG Hui1, MAO Jun-qin1, LIU Chang-sheng2, WEI Jie2

(1. 85th Hospital of PLA, Shanghai 200053,China; 2. Biological Materials Research Institute, School of Materials Science and Engineering, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237,China)

Mesoporous molecular sieves was a new material in the aperture between the microporous and macroporous, which had significant hemostatic, anti-microbial effect. Mesoporous materials had been widely employed as carriers for controlled drug release and achieved targeted drug delivery. The application of messoporous molecular sieves in recent literatues was reviewed which could provide the scientific basis for the research, development and application of mesoporous molecular sieves in future.

mesoporous molecular sieves; hemostatic; anti-microbial effect; carriers of controlled drug release

南京軍區(qū)科技成果推廣擴(kuò)試項(xiàng)目(201008009).

孟 慧(1970-)，女，主任藥師.Tel:(021)81818310， E-mail:mengh1970@163.com.

R944.9

A

1006-0111(2012)04-0262-04

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.04.005

2012-02-20

2012-05-10