林秀樂(綜述)，金 紅(審校)

(1.汕頭大學醫(yī)學院，廣東汕頭 515041;2.汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，廣東汕頭 515041)

目前對代謝綜合征的定義尚無統(tǒng)一標準，主要包括腹型肥胖、高血壓、胰島素抵抗和血脂代謝障礙，是一系列致心血管疾病的高危因素。抵抗素的發(fā)現(xiàn)已有十余年的歷史，最初抵抗素因具有胰島素抵抗的作用而被命名為抵抗素［1］。隨著對抵抗素研究的深入研究發(fā)現(xiàn)，它參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展，在急性冠狀動脈綜合征、動脈粥樣硬化、血栓性疾病等心血管疾病患者中血抵抗素的濃度明顯升高［2-5］。因此，對抵抗素的研究將可能揭示心血管疾病新的發(fā)病機制，為心血管疾病的防治提供新的理論依據(jù)和思路。

1 抵抗素的結構特點及生理特點

抵抗素是由脂肪細胞和單核細胞等分泌的一種脂肪細胞因子。2001年，Steppan等［1］在研究抗糖尿病新藥噻唑烷二酮的作用機制時發(fā)現(xiàn)的一種脂源性激素，屬于抵抗素樣分子/炎癥區(qū)域發(fā)現(xiàn)的分子分泌蛋白家族，它富含半胱氨酸和絲氨酸，主要由RSTN基因編碼產(chǎn)生，因其具有胰島素抵抗的作用而被命名為抵抗素。人抵抗素表達基因位于第19號染色體上，包括4個外顯子和3個內(nèi)含子，第一個外顯子為非翻譯區(qū)，其mRNA全長476個堿基，編碼區(qū)由326個堿基組成，編碼108個氨基酸殘基組成的相對分子質(zhì)量為12.5×103的抵抗素蛋白［6］。正常人血清中抵抗素水平為 7～22 μg/L［7］。目前研究認為人抵抗素與鼠抵抗素作用不完全相同，在人體內(nèi)具有促炎癥作用，可能是連接炎癥與血栓形成的重要介質(zhì)［8-9］。迄今為止，抵抗素在心血管系統(tǒng)中病理生理作用的機制有待解決，值得深入研究。

抵抗素這種新發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子因其復雜的生理功能與多種疾病密切相關而日益受到關注。抵抗素的生物學作用被認為可能促進2型糖尿病、肥胖、脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)展。同時，抵抗素也被認為能促進心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，是心血管疾病的獨立危險因素［10-11］。

2 抵抗素與心血管疾病的相關性

心血管疾病，又稱為循環(huán)系統(tǒng)疾病(包括心臟疾病、血管疾病、動脈粥樣硬化等)。全球每年約有1/3的患者罹患心血管疾病，是一種嚴重危害全球人類健康的疾病。抵抗素被認為是肥胖與胰島素抵抗的重要中間環(huán)節(jié)，同時高抵抗素水平還是冠心病、急性冠狀動脈綜合征的一個危險因素。急性心肌梗死患者抵抗素水平與肥胖明顯呈正相關，并通過炎性反應促進合并癥的發(fā)生。許多臨床研究發(fā)現(xiàn)，血漿中抵抗素水平與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及其預后密切相關。

Wang等［4］研究發(fā)現(xiàn)在急性冠狀動脈綜合征中血漿抵抗素水平明顯高于對照組，血清中的抵抗素水平可作為急性冠狀動脈綜合征的重要危險因素。據(jù)一項大規(guī)模的流行病學調(diào)查顯示，血漿中的抵抗素濃度與心肌梗死的發(fā)生呈正相關，它是心肌梗死的重要危險因素之一［12］。另一個調(diào)查也顯示在不穩(wěn)定型心絞痛患者中血漿的抵抗素水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛及對照組，血漿的抵抗素濃度與不穩(wěn)定型心絞痛呈明顯正相關［13］。抵抗素不但是急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死的危險因素，也是原發(fā)性高血壓發(fā)生、發(fā)展進程中的重要影響因素［14］。同時，原發(fā)性高血壓患者的血清抵抗素水平與增厚的頸動脈內(nèi)膜-中層厚度獨立相關［15］。臨床研究表明，在代謝綜合征及腦梗死患者中抵抗素的水平與組織型纖溶酶原激活劑呈負相關，而與纖溶酶原激活物抑制劑1呈正相關［5］。這些研究都表明抵抗素在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。有動物實驗發(fā)現(xiàn)，在小鼠的缺血/再灌注心肌損傷模型中，若預先用抵抗素處理過的心臟則能減輕缺血對心肌損傷從而對心臟起保護作用。產(chǎn)生這種結果的原因可能在于鼠與人的種屬不同，且抵抗素的作用時間較短。因此，抵抗素在心血管疾病的作用還有待進一步研究。

3 抵抗素引起心血管疾病的機制

3.1 內(nèi)皮細胞功能紊亂 血管內(nèi)皮細胞是覆蓋在全身血管內(nèi)膜的一層連續(xù)的扁平細胞群，具有生理屏障、內(nèi)分泌、調(diào)控血管張力、調(diào)節(jié)血液流動及影響單核巨噬在內(nèi)皮細胞上的黏附等功能。一氧化氮為內(nèi)皮細胞分泌的重要血管舒張因子，在維持血管張力的恒定和調(diào)節(jié)血壓的穩(wěn)定性中起著重要作用，此外還能夠抑制血小板聚集和黏附、抑制白細胞的黏附、調(diào)節(jié)平滑肌細胞增殖等作用［16］。目前有研究顯示抵抗素可抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性，引起一氧化氮合成及分泌減少，致使內(nèi)皮舒張功能受損，導致血管內(nèi)皮功能障礙［17］。氧化應激是引起一氧化氮合成或活性下降的另一重要因素。有研究報道抵抗素可誘導氧化應激產(chǎn)物超氧陰離子的堆積［18］。超氧陰離子一方面抑制鳥苷酸環(huán)化酶活性和環(huán)磷鳥苷依賴性蛋白激酶的活性而影響平滑肌層的一氧化氮/環(huán)磷鳥苷信號途徑，使內(nèi)皮一氧化氮生成減少［19］;另一方面能與已生成的一氧化氮結合使之成為不具生物活性的超氧一氧化氮，其結果使內(nèi)皮細胞依賴性血管舒張功能下降。目前有研究顯示抵抗素能使內(nèi)皮細胞內(nèi)皮素1 mRNA表達增加，并釋放大量內(nèi)皮素1，這可能是抵抗素通過轉(zhuǎn)錄因子區(qū)位上調(diào)內(nèi)皮素1啟動基因的活動所致［20-21］。內(nèi)皮素1是目前所知的由內(nèi)皮細胞分泌的作用最強和效應最持久的內(nèi)源性血管收縮因子，除能對血管進行調(diào)節(jié)外，還能促進平滑肌細胞的有絲分裂、刺激內(nèi)皮細胞增殖等多種功能，參與多種疾病的病理生理過程。生理狀況下一氧化氮與內(nèi)皮素1處于動態(tài)平衡狀態(tài)，使血管保持正常張力。內(nèi)皮素1水平上升可導致血管異常收縮，引起內(nèi)皮功能障礙，被認為在多種心血管疾病的發(fā)展中起重要作用。抵抗素還可通過激活核轉(zhuǎn)錄因子κB信號轉(zhuǎn)導途徑誘導腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素 12 等炎性因子的釋放，引起內(nèi)皮細胞炎性反應的發(fā)生，導致內(nèi)皮功能障礙［22］;另一方面抵抗素可使血管內(nèi)皮細胞黏附因子1和單核細胞趨化蛋白1合成及釋放增多，還能使其過度表達細胞間黏附分子及原型長正五聚蛋白3［23］，這些黏附分子可激活炎性細胞，促使其黏附于血管內(nèi)皮上并通過釋放多種細胞毒性物質(zhì)以及水解酶，加重炎性反應及內(nèi)皮功能的紊亂。

3.2 炎癥 目前研究已經(jīng)表明，炎癥在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。抵抗素參與了動脈粥樣硬化相關的炎癥過程，而炎性因子又能顯著增加抵抗素的表達。Kaser等［24］研究表明，TNF-α、白細胞介素6以及外源性脂多糖等炎性細胞因子均能明顯增加抵抗素的表達，但其機制尚不明確。抵抗素的水平也與多個炎性因子呈正相關，如C反應蛋白、白細胞介素6、TNF-α及脂蛋白相關性磷脂酶A2［8］。同時，抵抗素本身也具有炎性因子的性質(zhì)，抵抗素可激活核因子κB誘導TNF-α及白細胞介素12的釋放，促進巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白的攝取［22，25］，吞噬了氧化低密度脂蛋白后的巨噬轉(zhuǎn)化為泡沫細胞形成最早的粥樣硬化病變脂質(zhì)條紋，條紋繼續(xù)發(fā)展成為粥樣斑塊，若斑塊不穩(wěn)定發(fā)生破裂血小板在局部激活聚集，進一步形成紅色血栓。抵抗素與炎癥的相互促進加重炎性反應，促進心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。

3.3 促進血管平滑肌增殖及遷移 血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)是構成血管壁組織結構及維持血管張力的主要細胞成分，其通過對外界刺激反應收縮或舒張血管控制血流量。VSMC在正常生理情況下不會增殖。在損傷或炎性刺激作用下，VSMC開始生長分裂。異常的VSMC增殖會導致血管壁的病理變化［26］。目前研究表明在血管內(nèi)皮損傷及炎性刺激下可促進VSMC的增殖分化，實際上抵抗素被發(fā)現(xiàn)會以劑量依賴性的方式導致人類主動脈平滑肌細胞增殖，這種增殖是通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和蛋白激酶B信號轉(zhuǎn)導通路實現(xiàn)的［27］。抵抗素同樣可以導致 VSMC 的遷移［21，28］。有研究發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸在脂肪組織中聚集，并且誘導抵抗素的表達［29］。最近，實驗表明在脂肪細胞與VSMC共同培養(yǎng)的情況下，同型半胱氨酸導致的抵抗素分泌增加刺激了VSMC的遷移;拮抗抵抗素的siRNA顯著減少了VSMA的遷移。VSMA的遷移可能是由抵抗素導致的細胞骨架變化與整合素α5β1活化引起的，這種變化與活化是通過黏著斑激酶和大鼠肉瘤病毒相關的C3肉毒素底物1信號轉(zhuǎn)導通路實現(xiàn)的。由抵抗素導致的VSMC增殖與遷移為這種脂肪細胞因子與血管細胞的相互作用提供了進一步的證據(jù)，并且這可能代表了血管病理變化的一個重要因素。血管平滑肌的增殖及遷移使血管彈性下降，血壓升高，心臟的輸出功率增大，從而促進心肌重構。

4 結語

抵抗素的功能與內(nèi)皮細胞損傷、炎性因子活化、血管平滑肌的增殖分化、胰島素抵抗等密切相關，在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，是心血管疾病重要的獨立危險因素。目前對于抵抗素的研究仍處于初級階段，其作用尚無定論，也有學者得出與之相反的結論，因此需要進一步的研究，揭示抵抗素與心血管疾病的相關機制。

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