黃小琪(綜述)，林英輝(審校)

(廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，南寧 530023)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種嚴(yán)重危害小兒健康的常見病、多發(fā)病。哮喘對兒童健康、學(xué)習(xí)和生活造成較大影響，對家庭產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力，甚至部分兒童的哮喘還可遷延至成年，成為終身疾患。為此，WHO已將其列入全球防治戰(zhàn)略，研究、防治小兒哮喘也成為研究者醫(yī)療工作者當(dāng)前的關(guān)注熱點(diǎn)。經(jīng)大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究肯定后，1994年，WHO出臺了全球哮喘防治創(chuàng)議，明確了吸入糖皮質(zhì)激素在哮喘治療中的主導(dǎo)地位和作用［1-2］。但這種公認(rèn)有效的治療方法仍存在一些無法解決的問題，如能否有效終止呼吸道重構(gòu)過程仍存在爭議，因此有必要對哮喘的研究現(xiàn)狀及治療進(jìn)展予以綜述。

1 支氣管哮喘與轉(zhuǎn)化生長因子β

當(dāng)今普遍認(rèn)為支氣管哮喘是由嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞參與形成的慢性呼吸道炎性疾?。?-4］。近年來研究者也提出了呼吸道重構(gòu)學(xué)說，認(rèn)為呼吸道在慢性炎性反復(fù)刺激下，除呼吸道壁結(jié)構(gòu)改變和各種炎性細(xì)胞浸潤外，還可發(fā)生細(xì)胞外基質(zhì)聚集及玻璃樣變、平滑肌細(xì)胞增生、新生血管形成、炎性細(xì)胞浸潤和腺體肥大等改變，這種改變稱之為呼吸道重構(gòu)［5-6］。

呼吸道重構(gòu)改變了呼吸道的正常結(jié)構(gòu)，必然加重呼吸道高反應(yīng)性，導(dǎo)致肺功能持續(xù)性與進(jìn)行性損害。研究者發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑能夠使大多數(shù)哮喘患者癥狀得到控制，但患者肺功能仍隨著病程進(jìn)展逐漸下降，提示呼吸道重構(gòu)仍在進(jìn)展，哮喘并未得到根治［7］。

基于此種認(rèn)識，越來越多的研究者致力于研究支氣管哮喘呼吸道重構(gòu)發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，以期從中尋找到治療支氣管哮喘的有效途徑。隨著研究范圍和深度的擴(kuò)展，人們發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘其實(shí)涉及一個(gè)由多種細(xì)胞、炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子以及多種調(diào)控方式參與的龐大調(diào)控網(wǎng)絡(luò)［3-5］。在這個(gè)龐大的網(wǎng)絡(luò)中，轉(zhuǎn)化生長因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)尤為引人注意。

2 呼吸道重構(gòu)與TGF-β

TGF-β是由兩個(gè)結(jié)構(gòu)相同或相近、相對分子質(zhì)量為12.5×103的亞單位經(jīng)二硫鍵連接的雙體。人TGF-β 主要包括 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三種亞型，它們的基因分別定位于染色體19q13.1、1q41和14q23，均含有7個(gè)外顯子，核苷酸序列有高度同源性，所編碼的前體分子C端都有9個(gè)保守的半胱氨酸［8］。其中TGF-β1主要存在于肺纖維化的上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中，而 TGF-β2、TGF-β3則廣泛存在于正常、炎癥、纖維化肺組織中［6］。因此，研究哮喘的學(xué)者們更多地關(guān)注TGF-β1。

諸多的研究表明哮喘在發(fā)生、發(fā)展過程中，TGF-β1在各種細(xì)胞因子中占有主導(dǎo)地位。其對白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子、細(xì)胞表面血漿酶，甚至血小板活化生長因子等參與哮喘過程的細(xì)胞因子都有復(fù)雜的調(diào)控功能，在這些細(xì)胞因子構(gòu)成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中居于中心地位［5，9］。其次，在肝纖維化等一些纖維化疾病中業(yè)已證明TGF-β1是迄今為止最強(qiáng)的致纖維化因子，因此其對膠原蛋白、透明質(zhì)酸、蛋白聚糖等致纖維化因子的產(chǎn)生、降解也有直接或間接的調(diào)節(jié)作用［10-12］，進(jìn)而在呼吸道重構(gòu)中起重要的調(diào)節(jié)作用。綜合各種已有的研究結(jié)果，研究者認(rèn)為TGF-β1在哮喘過程中可能存在雙重作用:①它能夠削弱炎性反應(yīng)。②能夠增強(qiáng)呼吸道重構(gòu)。在哮喘過程中TGF-β1過高則可能引發(fā)組織纖維化或呼吸道重構(gòu)，過低則會抑制炎性反應(yīng)能力的削弱［13-15］。

據(jù)此，有學(xué)者提出了TGF-β/表皮生長因子失衡與呼吸道上皮-間充質(zhì)營養(yǎng)單位再激活學(xué)說。此說認(rèn)為，在肺組織胚胎發(fā)育期存在著呼吸道上皮間充質(zhì)細(xì)胞營養(yǎng)單位，通過調(diào)節(jié)TGF-β/表皮生長因子的動(dòng)態(tài)平衡參與呼吸道的增長和分支過程。在哮喘的發(fā)生過程中，此平衡被打破，TGF-β1大量表達(dá)，參與呼吸道上皮損傷與異常修復(fù)、肌成纖維細(xì)胞增生及基膜下纖維化，引起呼吸道慢性炎癥及呼吸道重構(gòu)［9］。

3 與呼吸道重構(gòu)相關(guān)的治療

迄今為止，能有效控制支氣管哮喘的主要治療方法，其遏制呼吸道重構(gòu)的作用卻漸漸受到學(xué)者們的質(zhì)疑。Ghaffar等［16］認(rèn)為糖皮質(zhì)激素的基本作用方式是通過下調(diào)細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的表達(dá)，因此可以間接抑制呼吸道重構(gòu)。王文建等［1］認(rèn)為地塞米松可以抑制對呼吸道重構(gòu)早期起作用的三型膠原的分泌而抑制呼吸道重構(gòu)，但對晚期的一型膠原的作用甚微。秦鑫等［2］則認(rèn)為使用糖皮質(zhì)激素有可能加重呼吸道重構(gòu)。

研究結(jié)果表明，吸入糖皮質(zhì)激素在哮喘治療中的主導(dǎo)地位和作用雖然得到臨床醫(yī)師的普遍認(rèn)同，但其不良反應(yīng)和對呼吸道重構(gòu)過程的阻遏作用仍有待商榷。為此，學(xué)者們?nèi)圆粩嗵剿鞲?、更有效的治療手段?/p>

在這些有意義的探索中，反義寡核苷酸技術(shù)無疑最為引人矚目。反義寡核苷酸可特異性地與靶基因或mRNA結(jié)合，通過抑制基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)RNA酶H(Rnase-H)清除雜交的mRNA，阻礙mRNA從胞核進(jìn)入胞質(zhì)，影響mRNA成熟及阻斷蛋白質(zhì)翻譯等機(jī)制實(shí)現(xiàn)基因調(diào)控與疾病治療。由于反義寡核苷酸本身的特點(diǎn)，這種治療方式必然是有高度特異性和高度針對性。盡管這種技術(shù)有著廣闊的應(yīng)用前景，但目前其在支氣管哮喘方面的研究和應(yīng)用仍少見報(bào)道。

此外，由于發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)醇激素治療的種種缺陷，許多研究者開始致力于中醫(yī)藥治療哮喘的研究。蔣毅等［17］的研究結(jié)果顯示，雷公藤多苷抑制對白細(xì)胞介素β誘導(dǎo)的TGF-β過度表達(dá)可減輕呼吸道重構(gòu)的發(fā)生。王文建等［18］認(rèn)為川芎嗪可抑制TGF-β的表達(dá)，減少呼吸道壁膠原沉積和平滑肌增生，從而抑制呼吸道重構(gòu)。王麗新等［19］以止喘膠囊(仙靈脾、巴戟天、蛇床子)對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，止喘膠囊可通過阻斷TGF-β的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻斷呼吸道重構(gòu)的發(fā)展。

在前期的實(shí)驗(yàn)研究中，初步驗(yàn)證了六味地黃丸具有改善哮喘動(dòng)物呼吸道高反應(yīng)性即使酸性細(xì)胞炎癥的作用［20-21］。隨后，針對六味地黃丸對哮喘動(dòng)物呼吸道慢性炎癥、呼吸道重構(gòu)可能產(chǎn)生的干預(yù)作用設(shè)計(jì)了一系列的課題，經(jīng)過長期的研究，證實(shí)六味地黃丸對哮喘發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)靶點(diǎn)存在著干預(yù)作用［22-24］。

盡管中醫(yī)藥的治療手段存在著一些爭議，其治療的針對性、特異性仍然飽受爭議，然而臨床療效觀察已經(jīng)充分證實(shí)了一些中醫(yī)藥治療手段的有效性［25］。從本課題組成員的研究結(jié)果看來，中醫(yī)藥干預(yù)治療哮喘同樣具有良好的前景，只是相關(guān)的研究有待進(jìn)一步深入探索。

4 結(jié)語

呼吸道重構(gòu)是繼慢性呼吸道炎癥后研究者們最為關(guān)注的支氣管哮喘的疾病機(jī)制。研究過程中發(fā)現(xiàn)TGF-β在呼吸道重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制中居于中心位置，甚至認(rèn)為在哮喘的發(fā)生過程中，TGF-β/表皮生長因子失衡會導(dǎo)致TGF-β1大量表達(dá)，參與呼吸道上皮損傷與異常修復(fù)、肌成纖維細(xì)胞增生及基膜下纖維化，引起呼吸道慢性炎癥及呼吸道重構(gòu)。正因?yàn)槿绱耍芯空邆円訲GF-β為立足點(diǎn)，深入研究了支氣管哮喘的治療方案。

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